外泌体microRNA可预测和预防极早产儿的严重肺部疾病
刚出生时的婴儿如果体重极低，很有可能患有被称为支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的慢性肺病。这种情况可能会导致死亡或长期疾病，但在临床上却无法预测哪些在医院重症监护病房并且体重通常仅为1.5磅左右的婴儿会发生BPD。
阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员声称他们发现了一种强大的BPD预测性生物标志物，并展示了该生物标志物在这种新生儿肺病发病机制中的作用。这些结果为未来可能的治疗方法开辟了道路，可以预防或减轻以炎症和肺发育受损为特征的BPD。
研究人员发现了一种强大的生物标记物，能够预测新生儿肺病的发生以及发病机制
这种生物标志物还可以帮助儿科专家为他们的小患者制定最佳的管理风险分级，并且可以将高风险的患病婴儿靶向招募纳入可能的新型治疗策略的随机试验中。
研究人员在JCI Insight杂志上发表的工作是“从临床到实验室”研究的一个例子。研究人员从极早产儿的前瞻性研究开始，以确定潜在的生物标志物，然后使用动物模型和培养的细胞进行实验室实验，以了解生物标志物如何在疾病进展中起作用。
这项研究由新生儿科助理教授Charitharth Vivek Lal领导，研究是建立在Lal教授2016年发表的研究基础上进行的，即极早产儿早期气管微生物的失衡可预测BPD的发展。
Charitharth Vivek Lal教授
研究细节
寻找生物标志物始于阿拉巴马大学伯明翰分校的区域新生儿重症监护室的一项前瞻性队列研究，从患有严重BPD的婴儿的气管吸出物中提取外泌体，并与正常的足月出生的新生儿进行对比。外泌体是由各种细胞主动分泌的小的、膜包被的囊泡。已知外泌体中含有MicroRNA和蛋白质，外泌体在细胞间信号传导中起作用。MicroRNA可以调控细胞中的基因表达。
Lal教授及其同事发现重度BPD患儿的气管细胞分泌有较多的外泌体，但这些外泌体的体积较小。他们还通过实验发现，培养新生小鼠或人的支气管上皮细胞在高氧暴露下也会引起更多外泌体的释放，并且外泌体的体积较正常氧条件下分泌的小。早产儿由于肺部发育不全经常会接受额外的氧气来帮助他们恢复肺功能。
研究人员随后进行了一项前瞻性发现队列研究，他们在出生后6小时内从极早产婴儿身上采集了气管抽吸样本，纯化样本中的外泌体并在外泌体中寻找miRNA。在发现的810个microRNA中，有40个miRNA与以后发展为BPD、与BPD耐药存在相关性。
接下来，研究人员与托马斯杰佛逊大学和德雷塞尔大学的研究人员合作，在费城开始了一个验证队列研究。 40个microRNA中有32个被证实；六个具有较高的统计学意义；发现低浓度microRNA 876-3p生物标志物对预测婴儿出生体重极低情况下发展为严重BPD的敏感性最高。
研究人员随后在三种类型的实验中显示了BPD中microRNA 876-3p表达的变化。首先，与正常足月婴儿对照组相比，重度BPD患儿的气管吸出物中的外泌体microRNA 876-3p表达显著降低。
其次，使用BPD的动物模型，将小鼠幼崽暴露于高水平的氧气下，发现在支气管肺泡灌洗液中的外泌体的microRNA 876-3p表达在氧暴露10天内逐渐减少。同时，microRNA 876-3p两个靶点基因的表达增加。
第三，将正常人支气管上皮细胞暴露于高水平氧下（另一种BPD模型），24小时后的上清液中的外泌体microRNA 876-3p降低。这伴随着microRNA两个靶点基因的更高表达。功能获得性的microRNA 876-3p的模拟物的添加实验中，能够增加microRNA 876-3p的表达并减少了两个靶标的表达。
由于Lal及其同事之前曾发现重度BPD患儿气道中存在增多的变形杆菌，因此他们测试了将变形杆菌脂多糖（LPS）添加到BPD的动物和细胞培养模型中的效果。在这两种模型中，LPS单独具有与高水平氧相似的效果。当LPS和高氧在双重效应实验中一起使用时，研究人员发现外泌体microRNA 876-3p的下降幅度更大；在动物模型中，双重效应与单独的高氧或LPS相比，会对肺发育造成更大的损害并且炎性细胞因子的表达更高。
最后，研究人员在BPD动物模型中检测了给小鼠提供microRNA 876-3p模拟物使功能增加的效果。对于高氧模型和高氧-LPS的双重损伤效应模型中，给予miRNA模拟物的小鼠表现出肺保护作用，这可以通过较少的肺泡发育不全现象和减少的中性粒细胞炎症来衡量。“这些数据证实外泌体miRNA在新生儿慢性肺病的发病机制中具有关键和致病作用。”Lal说。
参考文献：
1. Lal CV, Olave N, Travers C, Rezonzew G, Dolma K, Simpson A, Halloran B, Aghai Z, Das P, Sharma N, Xu X, Genschmer K, Russell D, Szul T, Yi N, Blalock JE, Gaggar A, Bhandari V, Ambalavanan N. Exosomal microRNA predicts and protects against severe bronchopulmonary dysplasia in extremely premature infants. JCI Insight. 2018 Mar 8;3(5).
2. https://www.uab.edu/news/research/item/9212-exosomal-microrna-predicts-and-protects-against-severe-lung-disease-in-extremely-premature-infants
编辑：土豆
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