科学家发现，放疗能激活肺内分泌细胞，产生限制免疫抑制细胞的有益蛋白质
寻找免疫检查点抑制剂们的“神搭档”，可是最近几年癌症治疗的超级研究热点。从传统的放疗、化疗、手术，到各种靶向和免疫在研新药，形形色色的各种联合方案，已有很多取得了临床研究成功。
但对于这些联合治疗的成功，科学家和医生们多数时候还是只知其然，不知其所以然。配合免疫治疗的各种手段，到底是怎么发挥协同增效性的呢？
免疫联合治疗是发展大势所趋
近期康奈尔大学团队在《自然·癌症》（Nature Cancer）上的一项研究，就揭示了在非小细胞肺癌（NSCLC）中，放疗助力免疫治疗的机制之一：放疗能激活肺内特定类型的棒状细胞（Club Cells），释放有利于免疫治疗的一些蛋白质。
这些蛋白质能够有效抑制髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs），从而减少肿瘤微环境中的促癌炎症、增强抗肿瘤免疫应答，显著改善PD-1抑制剂的疗效。分泌蛋白中的CC10还有望作为生物标志物，指导后续的相关临床研究[1]。
免疫+放疗的联合治疗模式，最早就是在不可切除局部晚期NSCLC的治疗中确立的，大名鼎鼎的PACIFIC研究采用同步放化疗+免疫巩固治疗方案，将患者的4年生存率提升到49.6%，完全改写了局晚NSCLC治疗的范式[2]。
PACIFIC研究的5年生存率预计不久就会公布
还有华人科学家提出，用更加精准的立体定向体部放疗（SABR）联合免疫治疗，进一步放大联合治疗的优势[3]。但如果不继续深挖相关的分子机制，那所谓的优势很可能只是理论设想，没法用来指导临床实践，比如选择适合治疗的患者。
本次康奈尔大学团队开展的研究，就尝试从机制层面解谜。研究者们首先对比了大分割放疗+PD-1抑制剂或PD-1抑制剂单药治疗NSCLC小鼠的疗效，发现最适剂量放疗时（4 Gy*3），联合组的无瘤生存率是单药组的4倍（40% vs. 10%）。
PD-1抑制剂+4 GY放疗组的生存率相对最高（红线）
生存率最高的这组小鼠，肿瘤内浸润的CD8+ T细胞数量最多，也非常顺理成章。而放疗必须和PD-1抑制剂一起使用，才能通过增加浸润T细胞的数量，发挥持久的协同增效性，单独放疗并不能招募更多T细胞，也不会重激活耗竭T细胞。
但实验做到这里还远未结束，因为免疫治疗起效的机制链条非常漫长和复杂，还得继续顺藤摸瓜。研究者们分析了联合治疗前后的肺部基因表达变化，发现144个特异性表达上调的基因，大多来自呼吸道上皮细胞/棒状细胞群。
其中棒状细胞被激活引发了研究者们的兴趣，这类细胞位于肺支气管，是一种有外分泌功能的气道内衬细胞，被激活后它的作用有多大呢？实验显示，棒状细胞被药物处理或基因敲除手段清除后，放疗就基本失去对免疫治疗的增效性了。
新的问题接着就来了，棒状细胞为啥这么举足轻重？进一步分析显示，清除棒状细胞后，肿瘤微环境中分泌IL-1b、TNF等免疫抑制因子的MDSCs显著增多，提示棒状细胞可能压制了这些不利于免疫治疗的细胞。
处理前后的免疫细胞占比变化，能发现MDSCs明显增多
研究者们选出了棒状细胞被放疗激活后，8种编码基因表达上调最明显的分泌蛋白，如结合珠蛋白（haptoglobin）、肺表面活性蛋白-A/B/D（SP-A/B/D）等，用这些蛋白组成“鸡尾酒疗法”，能够直接抑制MDSCs的JAK1/STAT3、MAPK通路，从而限制其免疫抑制功能。
此外研究者们还发现，在近期公布结果的一项临床II期研究中，以PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合放疗作新辅助治疗，有8例患者达到主要病理缓解（MPR），其中5例治疗后CC10水平升高，而未达到MPR的患者CC10都没有升高[4]。
这意味着CC10作为生物标志物，对免疫+放疗方案有一定的疗效预测价值，而编码CC10的基因Scgb1a1，正好就是被放疗激活的棒状细胞标志性的基因，这下从实验室研究到临床数据，整条逻辑线就全都串起来了。
如果后续研究能够证实棒状细胞分泌蛋白的免疫增效性，那将来的NSCLC治疗说不定都不用放疗出手，能够简化成免疫+分泌蛋白疗法。要是这个思路能用到其它癌症的治疗，尤其是肿瘤位置不适合放疗的患者身上，简直不要太棒。