综述| ANNU REV PATHOL-MECH:非酒精性脂肪肝和心血管疾病的天然免疫信号转导（国人佳作）
编译：Echo，编辑：谢衣、江舜尧。
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天然免疫提供一般免疫应答，任何外来物或非自身分子都可以成为靶标。天然免疫信号的生理意义主要在于其在宿主防御病原体入侵方面发挥着重要作用。可以明确的是天然免疫信号也调节代谢疾病的发展，尤其是非酒精性脂肪肝（NAFLD）和心血管疾病，这些疾病的特点是由于天然免疫信号的紊乱而导致慢性、轻度炎症从而促进疾病的发生与发展。研究表明天然免疫系统除了调节经典的的天然免疫介导的炎症反应外，天然免疫系统的分子在代谢紊乱时也调节多器官的病理生理反应，包括代谢稳态的破坏、组织修复以及细胞存活等方面。越来越多的免疫代谢研究结果显示全身代谢状态可能对细胞免疫功能和通过改变细胞内在代谢发生的表型产生影响。为此，本文作者针对天然免疫系统在NAFLD和心血管疾病所引起代谢紊乱之间的相互作用做一详细综述。
论文ID
原名：Innate Immune Signaling in Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Diseases
译名：非酒精性脂肪肝和心血管疾病的天然免疫信号转导
期刊：Annual Review of Pathology-Mechanisms of Disease
IF：13.833
发表时间：2019.1.24
通讯作者：李红良
通讯作者单位：武汉大学人民医院
综述内容
长期以来人们一直认为天然免疫系统保护宿主免受感染通过识别和对抗病原体和抗原，随着人们日益认识到天然免疫信号也会影响非免疫功能，包括代谢、心血管功能和组织再生等。因此，代谢异常的普遍度增加如NAFLD、肥胖、胰岛素抵抗等病理状态加剧了学者们对免疫和代谢方面的交叉研究。代谢方面的应激会影响天然免疫介导的信号通路从而促进低级别、持续性、全身性炎症，从而可能导致多种心血管疾病的发生发展如动脉粥样硬化、心梗和脑缺血再灌注损伤和心脏重塑等。此外，研究表明某些与免疫无关的病理（如细胞能量消耗、产热、组织修复和细胞存活）也可由代谢紊乱所致天然免疫系统分子激活所引起。另心脏代谢疾病与天然免疫系统之间的相互作用在疾病的发病机制中发挥着重要作用。对此，作者总结了天然免疫信号通路在代谢疾病尤其是在NAFLD和心血管疾病的病理过程中的作用，并简要讨论了细胞代谢在调节免疫细胞功能和代谢疾病中的潜在作用。
1、经典的天然免疫信号与细胞免疫代谢的交互
天然免疫的根本作用是对抗微生物感染或组织损伤，天然免疫细胞通过生殖细胞编码的模式识别受体（PPRs）识别病原体或细胞损伤。这些表面表达或细胞内的受体可以检测微生物结构，称为病原相关分子模式（PAMPs）其中包括脂蛋白、脂多糖（LPS）和微生物核酸-或损伤相关分子模式（DAMPs），它们是从损伤细胞中释放出来的（如图1所示）。
图1. 典型天然免疫信号通路示意图
根据其亚细胞位置，PRRs可分为两类：位于细胞膜中的PRRs如 Toll样受体（TLRs）、C型凝集素受体（CLRs）、糖基化终末产物受体（RAGE）和位于胞质的PRRs如核苷酸结合结构域样受体（NLRs）、RIG-I样受体、AIM2样受体（ALRs）等。除了一些NLRs和ALRs激活炎症小体促进白介素1β（IL-1β）和白介素18（IL-18）的成熟，其他PRRs通过炎症介质包括促炎细胞因子、趋化因子和I型干扰素的转录调控产生免疫应答。在这些炎症介质中，促炎细胞因子是诱导和维持炎症所必需的重要因子，趋化因子负责引导激活的T细胞进入感染组织启动适应性免疫应答。干扰素的独特之处在于它们能够干扰病毒复制。所有这些天然免疫反应都处于多层次信号转导级联的控制之下，而这些信号转导级联同样也维持着正常生理的稳态。
在快速发展的免疫代谢研究领域，代谢不再被简单地视为一种为细胞维持和生长而产生能量和大分子的方法。免疫反应需要代谢过程的重大改变，免疫细胞的代谢状态决定了其分裂和分化的能力。代谢性疾病可改变全身代谢稳态，而这些变化反过来又会通过不同信号的传递来影响免疫细胞的功能（如图2所示）。在人类中，NAFLD、肥胖和2型糖尿病常常与代谢相关的免疫功能紊乱同时发生。因此，这些疾病为研究代谢与免疫细胞功能、心血管疾病与免疫细胞功能的相互作用提供了模型。免疫代谢可能为研究影响免疫细胞功能的细胞内代谢过程提供一个完全不同的方向。
图2. 细胞免疫代谢的交互示意图
2、NAFLD和其他代谢性疾病的天然免疫信号转导
NAFLD是世界上最常见的慢性肝病之一，它包括一系列广泛的肝脏病变，从简单的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。NAFLD的发生和发展与代谢和炎症紊乱以及遗传和环境因素密切相关。研究表明我们对调节肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和纤维化的天然免疫成分激活的相关研究已经取得了一些重大进展。越来越多的研究已经发现，天然免疫因素在NAFLD发病机制中介导重要的炎症反应，而这些炎症反应是由PAMPs、DAMPs和代谢紊乱引起的。多种TLR通过天然免疫信号介导的炎症反应影响NAFLD的发生发展（如图3所示）。体内实验研究表明TLR4及其下游信号分子MyD88和TRIF在NASH的进展中发挥重要的作用，此外，TLR4的缺失可以明显降低MYD88和肿瘤坏死因子-α（TNFα）的增加，并可以减少高脂饮食（HFD）引起的全身NF-κB激活和炎症，从而提高胰岛素敏感性，降低肝脂肪变性。TLR4在Kupffer细胞通过诱导活性氧（ROS）依赖性激活X-box结合蛋白-1（Xbp-1）而参与从单纯性脂肪变性到NASH的过程，由于Xbp-1是内质网应激诱导的重要转录因子，它可以诱导NF-κB依赖性促炎因子的产生。
图3. NAFLD中依赖天然免疫和非依赖天然免疫通路示意图
在一些研究中已经报道了NASH模型中炎症小体介导的炎症反应，在参与NASH进展的多种炎症小体成分中，NLRP3炎症小体复合物的研究最为深入，而近期的研究表明炎症小体在代谢综合征和NASH的多种表现中的作用不尽相同。肥胖被认为是一种慢性炎症性疾病，是导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的关键因素之一。在肥胖和胰岛素抵抗的患者中，天然免疫系统的激活与代谢物失衡和肠道菌群失调相互作用，以免疫依赖和非依赖的方式促进疾病进展（如图4所示）。
图4.心脏代谢疾病中依赖天然免疫和非依赖天然免疫通路示意图
JNK是目前研究最多与肥胖和胰岛素抵抗相关的信号转导因子之一，同时NF-κB通路的激活被认为是致使肥胖的关键通路之一，因为NF-κB的激活会产生慢性轻度炎症，并且NF-κB通路是炎症和代谢反应、炎症和免疫的研究的“桥梁”。许多参与天然免疫信号通路的分子被认为是代谢功能的关键分子，而与它们对免疫的影响无关。JNK在免疫依赖和非免疫依赖通路作为一个中间分子，许多研究表明JNK通过三种不同的机制以免疫无关的方式促成肥胖患者的胰岛素抵抗。
3、心血管疾病的天然免疫信号转导
越来越多的证据表明代谢性疾病会对包括一系列心血管疾病在内的多种疾病产生不良影响如动脉粥样硬化、心脏重塑等。我们对心血管病发病机制的一个重要进展是认识到天然免疫系统如何参与心血管疾病的发生与发展。动脉粥样硬化被认为是动脉的一种慢性炎症性疾病，其特征是内皮下胆固醇的聚集、免疫细胞的激活和浸润以及细胞外基质的沉积。近年来的研究也表明，动脉粥样硬化的发病机制不仅包括免疫细胞和炎症细胞的局部和全身炎症反应，还包括血管中实质细胞和非实质细胞的非免疫增殖、凋亡等。有研究表明TLR信号介导的促炎反应是动脉粥样硬化发生的关键机制。在低密度脂蛋白受体缺失（LDLR-/-）或者载脂蛋白E（ApoE-/-）缺失的小鼠中，TLR2和TLR4可以通过诱导NF-κB激活促进动脉粥样硬化和炎症性反应。
除了调节天然免疫应答介导的动脉粥样硬化外，天然免疫信号还通过参与非免疫相关反应如增殖、凋亡等方式参与动脉粥样硬化的发生发展。随着动脉粥样硬化的进展，免疫反应和局部炎症会促进已形成的动脉病变的不稳定性，从而导致心肌梗死或者缺血性中风而危及生命。除了免疫依赖机制在缺血再灌注诱导的组织损伤中的重要作用外，天然免疫信号在缺血再灌注损伤时以免疫独立的方式积极参与实质细胞的凋亡和存活。
心脏重构是心脏对各种病理刺激的反应，包括压力超负荷、缺血、间歇性缺氧和遗传基因突变等因素。代谢性疾病的患者心肌底物代谢异常，伴有持续性、轻度、全身性炎症，进而导致心肌能量代谢下降和一些可能的后遗症产生。天然免疫依赖性炎症与心脏重塑的病理生理学有关。一些研究表明压力超负荷、缺血和葡萄糖代谢异常可以刺激病原体受体如TLR2、TLR4、TLR5和TLR9，促进适应性和非适应性心脏重构。
结论与展望
在过去的一段时间里，关于免疫和代谢之间的信号分子的研究迅速发展。随着NAFLD、肥胖、胰岛素抵抗等代谢性疾病的流行，人们越来越关注这一领域并认识到代谢的异常会影响免疫系统。对免疫系统的药物干预正在成为NAFLD和其他心脏代谢疾病的一种可行的治疗选择，值得注意的是，生活方式干预诱导的调节免疫系统（如运动）可能是另一种辅助策略。天然免疫介导的炎症和某些免疫无关的病理相互作用，促进NAFLD、肥胖和胰岛素抵抗以及心血管疾病的进展。疾病过程的复杂性将会促进形成一个以免疫代谢研究和发展的新兴领域，同时这一领域为免疫网络和全身代谢的相互整合提供了全新的认识。然而，大多数研究关注更多的是葡萄糖代谢，而不是脂质的β氧化，整合葡萄糖、蛋白质和脂质代谢在免疫反应中的不同合成代谢和分解代谢方面仍有许多未知的东西需要探索。此外，研究心脏代谢系统时天然免疫网络的主要挑战是其复杂程度，这源于许多类型的天然免疫调节因子和纷繁的信号转导途径。从治疗的角度来看，发现共同的交叉点或机制通路的重叠部分并设计抑制这些途径中特定成分或者公共步骤的治疗干预措施是至关重要的。近年来，针对单个细胞因子的治疗策略取得了一些进展，这表明靶向抗炎治疗可能是一个有前景的方向，而针对上游信号元件的激动剂或者抑制剂的研发可能产生广泛的治疗效果。然而，在免疫抑制治疗中严重感染发生率的增加是一个需要谨慎思考的问题。天然免疫系统在很大程度上受微生物和环境因素的影响，对微生物组和与环境相关的表观基因组的综合研究可能需要充分了解这些因素在如NAFLD和心血管疾病等代谢性疾病中的相互作用。
原文网址：https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-pathmechdis-012418-013003