综述 | Crit. Rev. Food Sci.：肠道微生物，饮食和生物系统之间的关系

编译：朱雯君，编辑：小菌菌、江舜尧。

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导读

肠道菌群会影响健康，这在保护生物体中起着重要作用，因此研究肠道微生物群落的组成和多样性变得越来越重要。肠道菌群组成的变化可能会导致营养不良，可能还会引发生物系统中的各种疾病。肠道菌群稳态的这种失衡或会改变共生细菌和宿主的新陈代谢以及免疫功能。由于暴露于与病原体和脂多糖相关的分子模式，生物稳态失调还会导致肠道通透性增加，从而导致慢性炎症以及其他生物系统疾病。在这种情况下，通过益生菌、益生元和抗氧化食品的饮食干预可调节肠道微生物群；益生菌可以提供高达100亿个菌落形成单位，益生菌食品、开菲尔和发酵酸奶均被用于此类研究。益生元反过来又存在于加工食品和功能性食品中，如类黄酮、抗氧化剂和抗炎物质、多不饱和脂肪酸、维生素和矿物质。这篇综述将讨论肠道微生物群的失衡与疾病之间的关系，此外还指出需要一些跟进的研究。

本综述强调了肠道内环境稳定在保护生物系统免受疾病影响方面的重要性。此外还强调了一些可能由于生物系统的肠道菌群失调而导致的不良临床情况的机制。本文描述了肠道微生物群的复杂联系，表明了肠道微生物群与健康-疾病之间的决定性关系。此外本综述提出饮食干预是调节肠道微生物数量和多样性的因素之一。

论文ID

原名：Relationship between intestinal microbiota, diet and biological systems: an integrated view
译名：肠道微生物，饮食和生物系统之间的关系
期刊：Critical Reviews in Food Science and Nutrition
影响因子：7.862
发表时间：2020.10
通讯作者：Franco, Octávio Luiz
通讯作者单位：Catholic University Dom Bosco

Web results那不勒斯腓特烈二世大学

综述目录

1 健康与疾病:肠道菌群的作用

2 胃肠道微生物群:生物失调和相关疾病

3 肠道微生物群和免疫系统:促或抗炎触发器

4 皮肤系统与肠道菌群的相互作用
5 泌尿生殖道和肠道微生物群:一种微妙的关系
6 肠道微生物群对骨的影响——骨疾病的调节和预防
7 内分泌系统和肠道微生物群
8 肠道微生物群:循环系统疾病的媒介
9 肠道生态失调对呼吸系统的影响
10 肌肉和肠道微生物群:理解它们之间的关系
11 脑-肠-微生物群交流
12 肠道健康中的饮食干预
13 益生菌和益生元在肠道调节中的益处
14 生物活性化合物对肠道健康的影响

主要内容

1 健康与疾病:肠道菌群的作用

图1 肠道菌群失调影响生物系统疾病的发展。当处于体内平衡时，肠道细菌群落在健康中发挥重要作用;或者当处于生物失调时，肠道菌群可以引发有益微生物和其他微生物之间的不平衡，致病并有害健康。胃肠道中微生物生态状态的改变，使得营养物质的吸收和宿主的免疫反应发生改变，导致肠道渗透性的增加，肠道屏障完整性的降低。这些不利条件触发了生物系统中炎性、感染性和变性疾病的发生和发展。

胃肠道内环境稳定是维持人体健康的决定性因素，这与肠道微生物群组成有关，约90%的肠道微生物群由厚壁菌门和拟杆菌门组成。这些细菌通过非淀粉多糖的发酵(NSP)，合成短链脂肪酸(SCFA)产生作用，此发酵过程有助于粘蛋白的产生（一种糖蛋白，用作抵抗微生物入侵的屏障）；SCFAs分为醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，由肠道细菌合成，这些短链脂肪酸与肠道微生物群的维持密切相关，影响着免疫反应。
主要的SCFA-丁酸盐，是结肠细胞的主要能量底物，在维持肠道内环境稳定中具有重要作用。结肠细胞获得的能量来自β-氧化微生物群衍生的丁酸盐；需要强调的是组织中的氧代谢对维持肠粘膜的稳态至关重要，此外丁酸盐还可以促进肠屏障功能。
短链脂肪酸可能具有的免疫调节和抗炎作用，影响着胃肠道和全身健康。此外，常驻和共生肠道微生物群的组成结构可能受到饮食、感染、抗生素、生活方式、定居、氧化应激、环境污染和药物等因素的负面影响(图2)。
图2 改变肠道微生物群组成的因素。经常使用药物(抗生素、皮质类固醇、消炎药、抗酸剂)、营养不良(脂肪加工食品、过量糖、异生素、食物过敏原、食物毒素)与吸烟、酒精中毒、缺乏运动、免疫缺陷、胃和肠道酸碱度变化、肠动力变化、易导致生物系统失调有关。在生物失调中，脂多糖(LPS)的释放加剧，脂多糖是革兰氏阴性菌外膜的主要成分，是一种内毒素，可通过分泌促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-a)，白细胞介素(IL-1b、IL-4和IL-13)和蛋白酶-2 (PAR-2)而影响肠道通透性。这些介质有利于脂多糖转移到血液中，引发慢性亚临床炎症，并参与代谢疾病的发生。在这种情况下，变形菌门的菌株的丰度也增加了，这即为该疾病的可能微生物特征。因为目前的主要依据涉及代谢紊乱和炎症性肠病。这些疾病导致肠道细菌数量和质量的不平衡，从而降低微生物的多样性
引发这种变化的主要因素之一是富含饱和脂肪和单糖，缺乏纤维、维生素和矿物质的不均衡饮食，所以不良饮食习惯可能与肠黏膜完整性的改变有关，有必要保持健康的生活方式和饮食习惯，如定期进行体育活动、食用卫生食品，甚至移植粪便微生物群来恢复肠道菌群健康。
2 胃肠道微生物群:生物失调和相关疾病
维持GIT的健康是预防呼吸道和其他疾病的基础。胃微生物群的研究证明其在疾病(如幽门螺杆菌引起的感染过程)的演变中起决定作用。这些细菌在出现炎症反应时引起胃炎，此外可能与胃癌的发生有关。
胃中幽门螺杆菌的加速增殖损害非致病细菌可能是消化性溃疡的病因之一；胃酸过少可能与乳杆菌属、链球菌属、假单胞菌属等物种的存在有关，这使得胃微生物群调节更加重要。
胃和肠微生物群之间有相似之处，尤其是在小肠中，因为都显酸性。但在十二指肠和回肠中酸度逐渐降低的情况下，还是有大量微生物。大多数微生物无疑存在于大肠特别是结肠中。肠道菌群组成的改变可能与炎症性肠病(IBD)直接相关，IBDs通常发生在结肠和回肠末端，这些区域有高浓度的附着型侵袭性大肠杆菌。
肠粘膜炎症可诱导抵抗病原体入侵的第一道防线TJ结构发生改变，导致肠道屏障完整性的破坏，这个过程使细菌穿透上皮细胞并引起黏膜炎症。这种改变也见于肝病，如非酒精性脂肪性肝病。这可能与肠道微生物群失调有关，但与特定细菌种类的相关性尚不清楚。
3 肠道微生物群和免疫系统:促或抗炎触发器
GIT与宿主的免疫系统直接相关，因此免疫失调可以通过肠道微生物群的紊乱来识别。肠道微生物群和免疫系统之间的关系是通过与肠道粘膜相关的淋巴组织的发育(GALT)建立的，肠道粘膜构成了胃肠道的免疫系统，从而降低疾病易发性。
肠壁粘膜是保护宿主的第一机制，此外淋巴细胞、树突细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞对潜在病原体的先天和适应性反应起作用，维持身体平衡，这些重要免疫机制的变化可直接影响肠道微环境组成。
免疫系统的发育和体内平衡由Treg细胞，特别是人类共生荚膜抗原的完整功能来维持，此时Bacteroides fragilis和Tetaiotaomicron在宿主免疫细胞的维持中是必不可少的；双歧杆菌和乳酸杆菌有助于抗原的产生；GenotypesPeptostreptococcus, Fusobacterium和双歧杆菌的基因型能够更好地调节促炎反应，并诱导细胞因子，这些细胞因子能够调节免疫反应并控制IgA分泌。
为了使人体内免疫反应有效，肠道菌群失调必须得到控制，来防止免疫功能的改变和疾病的发生。
4 皮肤系统与肠道菌群的相互作用
皮肤是人体最大的器官，是防止病原体入侵的物理屏障，也是第二大最容易被微生物占据的环境，并与肠道微生物群有特定的关系。肠道微生物群与皮肤的关系是由身体这两个区域之间的一些生理相似性建立的，因为两者都具有大量的微生物群落、高血管流量，并且都受内分泌、神经和免疫系统的调节。
这种关系是一个新的研究方向， IBD病患者易患皮肤病变；此外，在局部或全身炎症时肠道免疫反应降低的情况下，肠道生态失调和牛皮癣的发生有很强的关系。
5 泌尿生殖道和肠道微生物群:一种微妙的关系
泌尿生殖系统主要与代谢和电解质排泄以及血压平衡有关，且该系统与人类生殖有关，这个系统包含细菌因子，这些细菌因子通过细菌传播和代谢产物与肠道微生物群直接作用。这种相互作用反映在泌尿系统疾病中，这些微生物群对构成泌尿生殖系统的器官，特别是膀胱和阴道，具有显著的保护作用，可防止泌尿生殖系统感染。
这是一个新的课题，泌尿微生物群尚未得到充分阐明，也没有足够的数据，但泌尿生殖系统与肠道微生物群有很强的联系，泌尿生殖系统和胃肠系统共享某些肠道菌群，且肠道微生物群决定疾病的发生与否，尤其是乳杆菌属。紧急尿失禁、尿路感染均与泌尿微生物环境变化有关。
妇科疾病如多囊卵巢综合征在常见有害物种(Prevotella)存在时发生，侵害了有益微生物群落(乳杆菌属、乳球菌属和梭状芽孢杆菌属)，引发严重的炎症；子宫内膜异位症也可能源于微生物失调，伴有炎症和细胞增殖，这种情况可能对雌激素代谢产生负面影响；肠道微生物失调引起的这种雌性激素的变化可能是某些癌症的发病原因，特别是影响泌尿系统的宫颈癌。
肠道微生物群与这些疾病的关系主要集中在肠道菌群失调，肠道上皮细胞发生严重变化，进而引起免疫系统的相互作用。这些情况也发生在一些男性癌症当中，例如与前列腺癌相关的Bacteriodes massiliensis。
这些证明了保持肠道菌群稳态的重要性，可以通过调节这些细菌群落来实现改善泌尿生殖系统疾病。
6 肠道微生物群对骨的影响——骨疾病的调节和预防
由多种因素（饮食、环境因素、抗生素的使用等)决定的肠道微生物群组成与骨质疏松症和其他骨骼疾病相关，这使肠道微生物群成为骨代谢的重要调节者，影响着骨密度和强度参数。
内分泌相互作用可能与饮食因素有关，因为随着可溶性纤维的摄入，肠道微生物群落形成SCFA，这增加了IGF-1(胰岛素生长因子-1；一种作用于骨生长的激素——增加成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的数量)，显著促进了骨量的增加。
益生菌尤其是乳酸杆菌和双歧杆菌菌株，刺激肠内钙的吸收，如表1所示，都证明了调节肠道微生物群对恢复或维持骨骼健康的重要性。
7 内分泌系统和肠道微生物群
根据表1，内分泌系统的调节能力也由肠道微生物群调控，肠道微生物群是一种内分泌器官，能够产生直接影响代谢功能的不同物质。如短链脂肪酸与代谢功能有关，它们是肠道微生物群从肠腔中可溶性纤维的发酵中产生的主要物质；丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐的合成也可用于形成胃肠激素，证明了肠道微生物群和内分泌代谢控制之间的重要饮食关系。
表1 通过使用益生菌预防和/或修复骨损伤，证明肠道微生物群调节作用的研究
当处于平衡状态时，肠道微生物群似乎也通过信号传导与一些神经递质的合成有关，表明大脑和肠道之间存在双向相互作用。例如血清素是这两个器官之间具有重要关系的神经递质，其外周产生依赖于一些益生菌菌株；其他神经递质的产生可能仅受特定菌株对神经元的刺激作用(表2)。
表2 肠道微生物群在体内平衡中合成的化合物、物质和激素
使用益生菌对肠道微生物群的调节可以调控内分泌代谢，为此肠道微生物群必须处于平衡状态，因为紊乱状态导致激素流失，从而导致更严重的疾病和失调，如表3所示。
表3 研究表明，在生物失调时，内分泌代谢受损
8 肠道微生物群:循环系统疾病的媒介
肠道微生物群的改变也见于循环系统疾病的发展，如动脉粥样硬化、系统性动脉高血压、心力衰竭(HF)、慢性肾病(CKD)、肥胖。
虽然心血管疾病与血脂异常有关，但肠道微生物群也干扰着宿主的脂质代谢，肠道微生物群产生的次级胆汁酸参与肝代谢和脂质调节，参与葡萄糖代谢；另一种流行的心血管疾病是系统性动脉高血压(SAH)，研究表明，在高血压个体中，肠道微生物多样性减少，厚壁菌门/拟杆菌门比率增加，表明肠道微生物群与生物失调有很强的相关性。
在慢性肾脏病中，乳酸菌科和双歧杆菌科减少，厚壁菌门、放线菌门和变形菌门增加。由于肠上皮屏障功能障碍，慢性肾脏病将肠道细菌DNA和尿毒症毒素转移到循环中，导致全身炎症。此外，与心血管疾病直接相关的疾病，如肥胖症和DM2病与肠道微生物群失衡密切相关；肥胖人群中，厚壁菌门的细菌比例高于拟杆菌门；DM2出现的代谢变化反过来与产丁酸细菌的减少和乳杆菌属的增加相关。
9 肠道生态失调对呼吸系统的影响
呼吸道有特定的常驻菌群，如拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌和放线菌。肠道微生物群与呼吸系统相互作用。如在患有肺病(如慢性阻塞性肺病)的个体中鉴定的肺微生物群的特征在健康个体的肺中发现相似数量的共生细菌，但厚壁菌门和变形菌门中的个体比例增加。在囊性纤维化(CF)中，气道中的粘液增加，形成细菌生长的底物，一些特定细菌的比例也有所增加，如铜绿假单胞菌；慢性阻塞性肺病等疾病强化了厚壁菌门、放线菌门、拟杆菌门和变形菌门以及链球菌属的肠道微生物优势；在特发性肺纤维化(IPF)中，细菌可导致上皮肺泡的变化，由于促炎和促纤维化级联反应而激活免疫反应，导致肺结构的改变，在这种疾病中，有研究发现了Haemophilus, Streptococcus,Neisseiria和Veillonella细菌增殖。最近研究证明了IPF个体的免疫反应和微生物群落之间存在相互作用。
10 肌肉和肠道微生物群:理解它们之间的关系
研究表明肌肉相关疾病可能与肠道微环境的变化有关。胃肠微生物群失调似乎是人类肌肉衰退的一个潜在因素。肠道微生物群的多样性对不同肌肉群的影响是通过细菌群落产生的代谢物如胆汁酸和乙酸盐等调控的。
与肠道微生物群组成变化相关的肌肉变化与一些慢性和炎性疾病有关，如癌症、慢性肾病、肌营养不良、重症肌无力和营养不良等，可能是由于肠道微生物群对膳食氨基酸的分解代谢，导致肌肉减少；有研究探究了肠道微生物群、炎症和肌肉成分之间的关系，观察到了变形杆菌门的增加和乳杆菌属的减少。
11 脑-肠-微生物群交流
大脑通过中枢神经系统、自主神经系统和肠神经系统直接与肠道相连，包括神经内分泌系统、肠内分泌系统和神经免疫系统；近年来研究表明，肠道微生物失调与神经系统、神经退行性和精神疾病有关，如焦虑、抑郁、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)精神分裂症等。研究表明乳酸杆菌和双歧杆菌可以通过谷氨酸的代谢来帮助产生γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸功能障碍与焦虑和抑郁相关，肠道微生物群似乎参与了这一过程的调节。
婴儿双歧杆菌治疗有助于恢复脑干中的基础去甲肾上腺素浓度，证明了双歧杆菌在神经功能中的重要作用；肠道微生物群也可以决定血清素的合成，对中枢和肠道神经系统有影响；色氨酸是血清素的前体，也是由肠道细菌(色氨酸合酶)的作用产生的，反之在生态失调时，肠道菌群降低了宿主的色氨酸利用能力。
帕金森病是一种神经退行性疾病，与其相关的肠道生物失调表现为细菌科Prevotellaceae和Enterobacteriaceae的减少，Lactobacilliaceae比例的增加。
一些研究表明，ASD儿童经常发生腹泻、慢性肠道便秘、胃食管反流病和腹胀等胃肠道症状，而有实验发现通过益生菌恢复肠道通透性可能会改善ASD动物模型的行为变化，罗伊乳酸杆菌等细菌可改善母体高脂饮食诱导的ASD小鼠的行为。
总之，大脑和肠道的健康是相互关联的，并且依赖于神经病学、激素和免疫之间的联系。这个系统的任何变化都会带来重要的神经后果。因此，肠道菌群平衡在维持这种关系中起着关键作用，需要进一步研究以确定其机制。
图3 营养对肠道微生物群调节的影响。健康饮食(酚类化合物和衍生物、益生菌和益生元来源食品，如水果、蔬菜、蔬菜、谷物、种子、坚果、乳制品、鸡蛋和肉类等)和肠道之间的相互联系，防止细菌移位并保持肠粘膜的完整性。
12 肠道健康中的饮食干预
饮食和其他环境因素直接参与调节肠道菌群的组成和代谢活性；饮食与免疫系统的微生物调节有关，具有终身影响。大量营养物质：蛋白质、碳水化合物和脂质会干扰肠道菌群的复杂活动，如双歧杆菌合成维生素K、维生素B12、生物素、叶酸和硫胺素。
营养对肠道微生物群的调节有直接影响，与营养相关的功能（从消化、能量供应、发酵和脂质储存到特定微量营养素的生产）会受到该微生物群的影响。平衡膳食充当潜在的肠道微生物群调节剂。肠道微生物群的调节可以通过饮食干预来进行，如使用益生菌、益生元、共生体和抗氧化食物，调节刺激宿主的健康(图3)。
13 益生菌和益生元在肠道调节中的益处
益生菌的重要性在于调节胃肠微生物群组成，它似乎与病原菌及其毒素以及炎症的减少相关；益生菌可以增加肠道中抗炎细胞因子的产生。研究已经证明了益生菌对皮肤病的积极影响，在这些研究中，不同种类的益生菌被用作湿疹、特应性皮炎、痤疮和过敏性炎症等疾病的预防和治疗。
益生菌特别是乳杆菌属和双歧杆菌也被用于泌尿生殖道感染性疾病；嗜热链球菌、嗜酸乳杆菌和乳酸乳杆菌可以调节由吞噬活性增加导致的的非特异性细胞免疫反应。
肠道微生物群的组成在许多病理条件下发生改变，例如炎症、肥胖、动脉高血压、糖尿病等。研究表明，益生菌短双歧杆菌、干酪乳杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜酸乳杆菌对心肌梗死损伤具有心脏保护作用，抑制了小鼠模型中的肿瘤坏死因子和氧化应激损伤。
在呼吸系统疾病中，常用的益生菌是乳酸杆菌、双歧杆菌和酵母菌；肌肉疾病特征是肌肉质量损失和营养不良引起的严重衰竭，通过补充罗伊乳酸杆菌可进行治疗；通过益生菌恢复肠道通透性可能会改善ASD模型动物的行为异常。
14 生物活性化合物对肠道健康的影响
酚类化合物，如具有抑菌、抗氧化和抗炎活性的黄酮类化合物，多不饱和脂肪酸(PUFAs)，维生素A、C、E；矿物质（尤其是硒和锌）；α-硫辛酸，以及高蛋白质食品可调节肠道微生物群，这些具有抗氧化和抗炎特性的物质广泛存在于食物中。
这些功能性食物可以通过阻断抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽还原酶(GR)和过氧化还原酶，甚至通过刺激内源性防御系统，直接作用于活性氧(ROS)而刺激其分泌，证明了食物在氧化应激和肠道微生物群调节中的作用。
所以摄入具有功能活性的营养物质的食物是帮助维持和/或恢复肠道微生物群平衡的一种极好的选择。然而，尽管饮食干预会导致肠道微生物群落发生显著变化，但影响程度尚不明确，因为其他环境因素也可能直接影响肠道健康(图2)

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