新文速递|Nature子刊：肠道微生物组及其代谢产物与NAFLD的最新进展
Cyrielle Caussy 与 Rohit Loomba 两人于2018年8月29日在《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》发表了题目为《Gut microbiome, microbial metabolites and the development of NAFLD》的新闻&观点。
这一发现表明，从宏基因组学和表型组学数据中得到的肠道微生物特征能够准确预测肥胖妇女的非酒精性脂肪肝（NAFLD）。该数据突出了苯乙酸（一种芳香族氨基酸代谢的微生物产物）在肠道微生物组和宿主肝表型之间的交叉中的作用。
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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与肠道菌群及其代谢物紧密相关。肠道中一些菌群可以将胆碱转化为三甲胺，这两者都可以诱导肝损伤导致肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎。此外，肠道生态失调已被证明与血清代谢物水平的变化有关，包括支链氨基酸（BCAAs）和芳香族氨基酸（AAAs）。初步研究的结果表明，NAFLD相关纤维化的易感性，3-（4-羟基苯基）乳酸（AAAs代谢的产物）途径和肠道微生物组改变之间存在联系。
一项开创性研究 [10]通过将宏基因组学和先进的表型组学相结合这一新手段分析两个不同的病态肥胖，非糖尿病女性队列。所获得的临床数据为肠道微生物组与NAFLD发展之间相互作用的分子机制提供了新的见解。结果表明低微生物基因丰富度和涉及AAAs和BCAAs途径的改变与肝脏脂肪变性有关，参与AAA代谢的新型微生物代谢物（苯乙酸）被确定为与肝脂肪变性相关的关键肠 - 微生物组衍生代谢物。
但这一生物分子标记物是否可以用于其他地区，在临床中使用的准确率到底会如何，都还需要进一步的研究。
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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）现在是全球慢性肝病的最常见原因，影响全球约30％的人口 [1]。 NAFLD与肥胖密切相关，预计其患病率会随着肥胖症的流行而增加。 然而，代谢特征（如肝脏脂肪变性，脂肪组织过度积累，胰岛素抵抗和心血管疾病）之间复杂的相互作用和共享机制，仍然知之甚少。
在过去的十年中，肠道微生物组，肝脏，免疫系统和新陈代谢之间的串扰证据已经出现，这表明肠-肝轴是NAFLD发展的重要因素，包括其进行性亚型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 实际上，NAFLD与肠道微生物组中革兰氏阴性菌种的比例增加有关 [2]。 此外，肠道微生物组改变与NAFLD，NASH和NASH相关的肝纤维化有关 [3-5]。已有研究表明NASH患者的微生物群体具有增加的产生乙醇的能力 [2]，并且肠道中一些菌群可以将胆碱转化为三甲胺，这两者都可以诱导肝损伤导致肝脏脂肪变性和脂肪性肝炎 [6，7]。此外，肠道生态失调已被证明与血清代谢物水平的变化有关，包括支链氨基酸（BCAAs）和芳香族氨基酸（AAAs）。 患有胰岛素抵抗的个体中BCAAs增加，这被认为是肝脏脂肪变性的主要危险因素 [8]。有趣的是，一项研究报告了与肠道微生物组衍生的代谢产物3-（4-羟基苯基）乳酸有关的证据，它是AAA代谢的产物。 此外，在3-（4-羟基苯基）乳酸与肝脂肪变性和纤维化之间确定了显著的遗传协方差，表明这些性状之间存在共同的遗传调节 [9]。该初步研究的结果表明，NAFLD相关纤维化的易感性，3-（4-羟基苯基）乳酸途径和肠道微生物组改变之间存在联系。鉴定参与NAFLD进展的新的肠道微生物组衍生因子将为检测NASH或晚期纤维化提供新的治疗靶点和非侵入性生物标志物。 事实上，肠道微生物组宏基因组学特征已证明具有高诊断准确度（受试者工作特征曲线下面积（AUROC）0.936），可检测活检证实的NAFLD患者中晚期纤维化的存在 [4]。因此，微生物生物标志物正在成为创新的非侵入性诊断工具，它是目前检测NASH或晚期肝纤维化的侵入性方法的有趣辅助手段。
为了更好地描述肥胖个体中肠道微生物组与肝脂肪变性之间相互作用的机制，Hoyles及其同事 [10]将宏基因组学和先进的表型组学相结合，包括肝脏转录组学，血浆和尿液中的代谢组学，从两个不同的病态肥胖，非糖尿病女性队列中获得的临床数据。这项开创性的研究为肠道微生物组与NAFLD发展之间相互作用的分子机制提供了新的见解（图1）。作者确定了一个特定的分子特征，该特征来自宏基因组和表型组学数据，描述了微生物组与宿主肝脏表型之间的紧密交叉。 有趣的是，在本研究进行的网络分析中，低微生物基因丰富度和涉及AAAs和BCAAs途径的改变与肝脏脂肪变性有关。此外，生物分子标记对于检测肝脏脂肪变性具有强大的诊断准确性，0.87的AUROC证实了肠道微生物宏基因组学特征与分子表型相结合检测NAFLD存在的能力。肥胖可以细分为代谢健康和代谢不健康。数据表明，肠道 - 微生物组衍生的代谢物可能在调节代谢健康和代谢不健康的肥胖表型之间的转换中起作用，这是由肥胖患者中共存的肝脂肪变性的存在所决定的。来自两个欧洲队列的这种生物分子标记是否可以准确地检测来自其他人群和肥胖男性的肥胖患者的肝脂肪变性，需要进一步调查。此外，需要对具有活检证实的NAFLD的充分表征的患者进行纵向多民族，国际研究，以确定这些新型肠道微生物组生物标志物是否能够检测到肝脏脂肪变性进展为NASH和NASH相关性肝硬化的纵向变化。
图1 肠道微生物组和NAFLD。 改变的肠道微生物组及其衍生的代谢物可以促进患有非酒精性脂肪肝病（NAFLD）风险的患者的肝脂肪变性的发展。 来自宏基因组和表型数据的新的肠道微生物组标志物可能具有诊断NAFLD的潜力。 AAAs，芳香族氨基酸; BCAAs，支链氨基酸。
此外，研究人员 [10]调查了肠道微生物组在肝脏脂肪变性发展中的因果作用。来自人类供体肝脏脂肪变性的粪便移植引发了小鼠肝脏脂肪变性的快速发展，表明人类粪便微生物群在该模型中肝脏脂肪变性发展中的因果作用。最后，参与AAA代谢的新型微生物代谢物（苯乙酸）被确定为与肝脂肪变性相关的关键肠 - 微生物组衍生代谢物。在原代人肝细胞中，用苯乙酸诱导的分子途径导致甘油三酯积累的慢性治疗和用苯乙酸处理的小鼠的肝内甘油三酯含量增加。这些实验表明肠道微生物组和肠道微生物组衍生代谢物在NAFLD的发展中具有潜在的因果作用，但这种假设需要在设计良好的人类研究中得到证实，同时考虑到与混杂因素的复杂相互作用 ，如环境，遗传和表观遗传易感因素。
Hoyles及其同事[10]的研究结果为肠道微生物组，微生物代谢产物和NAFLD的发展提供了相当大的相互作用的新证据。 此外，作者开发了一种基于肠道微生物组的特征，具有强大的诊断准确性，可用于非侵入性检测NAFLD。 苯乙酸是否会引发NAFLD患者的关键炎症和/或纤维化途径，并且在肝脏脂肪变性进展为NASH和晚期纤维化方面发挥作用需要确定，并需要进一步的临床研究。
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参考文献
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3. Betrapally, N. S., Gillevet, P. M. & Bajaj, J. S. Changes in the Intestinal Microbiome and Alcoholic and Nonalcoholic Liver Diseases: Causes or Effects?Gastroenterology 150, 1745–1755.e3 (2016).
4. Loomba, R. et al. Gut Microbiome-Based Metagenomic Signature for Non-invasive Detection of Advanced Fibrosis in Human Nonalcoholic Fatty Liver Disease.Cell Metab. 25, 1054–1062.e5 (2017).
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6. Chen, Y. M. et al. Associations of gut-flora-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide, betaine and choline with non-alcoholic fatty liver disease in adults.Scientif. Rep. 6, 19076 (2016).
7. Spencer, M. D. et al. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency.Gastroenterology 140, 976–986 (2011).
8. Pedersen, H. K. et al. Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature535, 376–381 (2016).
9. Caussy, C. et al. Link between gut-microbiome derived metabolite and shared gene-effects with hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD. Hepatologyhttps://doi.org/10.1002/hep.29892 (2018).
10*. Hoyles, L. et al. Molecular phenomics and metagenomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women. Nat. Med. 24, 1070–1080 (2018).