综述 | Science：针对微生物的精准药物——肠道微生物群影响癌症患者对免疫疗法的反应
越来越多的研究表明微生物与宿主之间相互作用的紊乱与许多疾病相关，包括炎性肠疾病(IBD)、结肠癌、糖尿病和肝硬化。此外，在各种化学疗法和免疫治疗剂的临床前模型中都发现细菌具有调节抗癌的功效。从概念上讲，这些发现表明细菌与免疫系统的相互作用对于药效是至关重要的。但是，对人类微生物组成和功能以及在癌症患者中的治疗结果的了解是有限的。
在实体瘤治疗上，免疫疗法是有前景的方法，但患者对免疫检查点疗法的反应的不同也是短暂的。根据患者肠道菌群的组成将患者分为对免疫疗法有反应的患者和无反应者。因为微生物对免疫系统具有显著的调节作用，因此它们可以增强对免疫检查点疗法的效果。
原名：Precision medicine using microbiota
Intestinal microbiota influence cancer patient responses to immunotherapy
期刊：Science
IF：37.205
发表时间：2017年
通信作者：Christian Jobin
通信作者单位：University of Florida
为了鉴定与治疗反应相关的微生物，Gopalakrishnan等人研究了接受抗PD-1治疗转移性黑素瘤的患者的口腔和肠道的微生物群。结果发现，对治疗有反应的患者的粪便中Faecalibacterium的丰富度较高，而无反应的患者的粪便中Bacteroidales的丰度较高(表明这些细菌在肠中存在)。研究发现抗PD-1治疗反应的最强的粪便微生物预测因子是Faecalibacterium和Bacteroidales。在口腔中未观察到相关的微生物，这表明肠道菌群是抗PD-1疗法的细菌免疫协同作用的来源。Matson等人进一步分析发现，对抗PD-1治疗有反应的病人有8种微生物物种丰度较高，包括 Bifidobacteriumlongum。先前的研究发现，荷瘤小鼠的肠内也存在这种菌，可以改善抗PD-L1治疗。此外，研究发现分别Ruminococcusobeum和Roseburiaintestinalis这两种菌与疗法没有反应有关。
Routy等人研究了非小细胞肺癌，肾细胞癌和尿路上皮癌患者中微生物群落与抗PD-1治疗反应之间的相互作用。他们观察到在癌症治疗过程中服用抗生素来治疗各种感染，与患者对抗PD-1治疗的反应呈负相关。这表明微生物结构的破坏和特定细菌的丧失干扰了免疫疗法的功效。比较有反应者和无应答者的肠道菌群发现，在抗PD-1治疗中有效果的患者中Akkermansiamuciniphila的丰度增加。Routy等人推测，在这些癌症的抗PD-1治疗反应中，微生物多样性和组成可以作为预测因子。如果含有免疫调节性细菌(例如Akkermansia, Faecalibacterium和Bifidobacterium)的有反应的患者的微生物群可以在功能上驱使抗PD-1功效，那么推测在无菌小鼠中植入人的肿瘤细胞并移植这些患者的粪便菌群[称为粪便微生物群移植(FMT)]会对抗PD-1治疗有更好的反应性。与移植无反应患者的粪便的小鼠相比，Routy和Gopalakrishnan等人发现移植有反应患者的粪便的小鼠中的抗PD-1疗法效果提高。Gopalakrishnan等人发现这种改善的反应与小鼠粪便中Faecalibacterium相关。Matson等人发现抗PD-L1治疗仅在接受有反应患者FMT的小鼠中有效，在小鼠粪便中检测到了与抗PD-1反应相关的八个菌株中的五个，包括Bifidobacterium。在这三项研究都发现，与接受无反应患者FMT的小鼠的肿瘤相比，接受有反应患者的FMT的小鼠的肿瘤具有更高密度的CD8+ T细胞。这表明免疫检查点治疗靶向宿主免疫细胞库及其活性，并且诱导CD8+ T细胞和下调CD4+调节性T(Treg)细胞的介导的抗肿瘤应答。一个重要的且与临床相关的问题是，调节肠道菌群是否可以将对免疫疗法无反应的患者转变为有反应者。总体而言，这些研究都阐明了肠道菌群与抗PD-1疗法在患者中的抗肿瘤效力之间的相互作用，表明精确的药物策略应该将肠道微生物群作为潜在的治疗调节剂(参见该图)。
图1 肠道菌群对抗PD-1疗法的影响
微生物成为新的治疗方法的最成功的例子来自传染病领域，也就是FMT介导的复发性艰难梭菌感染(CDI)治疗。90％的复发性CDI患者接受健康者的粪便移植后显示出临床缓解作用。这导致了学术界和私人企业都努力设计合成微生物群落来治疗各种与微生物相关的疾病，如CDI和IBDs。可以设想类似的途径用于癌症治疗，即合成菌群来优化患者对免疫疗法的反应。肠道菌群可通过微生物衍生的结构（RNA，DNA和膜组分）和微生物丰富的代谢产物来作用于不同的免疫细胞和非免疫细胞改善健康状况。除了个别的微生物群之外，响应免疫疗法的患者可将肠道菌群转移到次级淋巴器官并产生特异性的抗肿瘤免疫应答，从而发挥更好的协同治疗作用。揭示微生物与宿主间相互作用的具体成分也可能产生靶向治疗，而不是非特异性的FMT。
虽然这些研究都说明了细菌在对抗PD-1疗法的反应性中的关键作用，但没有普适性的菌群来定义这种反应。与同一种治疗剂(抗PD-1)相关的微生物群落可能与癌症的类型(例如，转移性黑色素瘤与Faecalibacterium，非小细胞肺癌、肾细胞癌和泌尿道上皮癌与Akkermansia)或患者人群(美国或欧洲人群)有关。当然，同一人群得到的结果也不一定相同。Matson等人和Gopalakrishnan等人针对美国转移性黑素瘤的患者进行了研究，却观察到了不同的协同PD-1免疫调节的菌种。这种微生物特异性的原因尚不清楚，但是一种尚未确定的趋同机制可能将其统一起来。关于细菌重新激活肿瘤免疫微环境的机制还需进一步深入的研究，以充分理解这种现象。另一个令人感兴趣的观察结果是，Akkermansia、Faecalibacterium和Bifidobacterium与抗炎反应有关，即防止免疫反应的过度活化并恢复宿主动态平衡的免疫系统的调节臂。例如，A. muciniphila丰度的降低与许多疾病有关，包括IBD，2型糖尿病和肝脏疾病。类似的，Faecalibacterium prausnitzii缓解肠道炎症，其与特定代谢物的产生有关，例如分布在宿主细胞或肠和外周血中的细菌来源的丁酸盐和水杨酸。显然，理解癌症患者的Akkermansia，Faecalibacterium和Bifidobacterium的分子表征是很有必要的，只有这样才能来充分理解它们如何影响肿瘤微环境以及与免疫疗法的协同作用。这些研究可能会对具有有益作用的微生物组分进行分离和表征。例如，从A. muciniphila的外膜分离的蛋白质Amuc_1100的应用再次验证了细菌在临床前模型中对糖尿病的有益作用。
微生物群落与抗肿瘤药物反应之间的关系是复杂的。一方面，抗生素的使用或其他压力源条件下减少特定的细菌可能会降低免疫疗法的反应性。另一方面，局部或远处的特定微生物的存在可能通过代谢活动干扰治疗。例如，Escherichiacoli通过代谢和灭活药物的活性来降低化疗剂gemcitabine的功效，因此与干扰肿瘤反应负相关。因此，特定细菌的存在或许能够调节癌症进展和治疗，提高了针对微生物的精准药物的预后效果和治疗的可能性。人们可以将微生物群视为下一代医学的宝库，并利用它可能会产生新的治疗见解。
本文由董小橙编译，莫秋芬、江舜尧编辑。