解谜肠道功能，和度生物的细菌载体基因治疗策略能否带来药物研发新突破？
使用肠道微生物治疗疾病的想法自古以来多有实践，东晋的《肘后备急方》对粪清治疗已有记载；美国第一家粪便银行OpenBiome在2015年通过倒卖粪便收入了270万美元。随着“改善微生物组解决严重营养不良儿童的发育迟缓和免疫力下降”成为Science 2019年度十大科学突破之一，通过调节肠道功能，解决当今疾病治疗的难点，作为全新的药物发现维度映入广大科学家的眼帘。
深入的科学研究让人们意识到，大量的疾病起源于肠道功能紊乱，它不仅导致肠道自身的疾病，还会影响免疫系统、神经系统、代谢性疾病、肿瘤等。
和度生物医药（上海）有限公司专注于对肠道生物学的科学研究，希望从肠道生物学的角度认识疾病并通过调节肠道功能的方式开发治疗疾病的药物。该公司认为，基于肠道功能调节的方法学很有可能对一些传统药物方法学面临挑战的疾病带来治疗突破。
如何调节肠道功能？和度生物正在采用一种新型策略：通过基因工程细菌调节肠道功能。该策略的主要原理是通过CRISPR-Cas9等方法将治疗疾病的基因整合至细菌染色体构建基因工程菌，并将基因工程菌开发成一种活体生物药。通过胶囊口服的方式，基因工程菌被递送至肠道并在那里发挥作用，调节肠道功能进而治疗疾病。
此种药物方法学被称之为细菌载体基因治疗，重组活体生物药，亦或是合成益生菌，是一种基于肠道菌群的药物开发领域及合成生物学的生物药领域的新药物方法学。
由于该方法学在药物安全性、治疗效果以及药物价格等方面具有的明显潜在优势，欧美等国家在这个新兴基因治疗领域已经涌现出一批生物技术和生物医药企业。领头公司提供的一些令人鼓舞的早期临床试验数据，展示出细菌载体基因治疗的重大潜力。
作为此种新兴创想的实践者之一，和度生物最早在国内从事细菌载体基因治疗的新药研发。
2019年6月，和度生物在上海成立。在成立的1年多时间里，和度生物已经建立起包括苯丙酮尿症、肿瘤免疫、炎症性肠病、结直肠癌、非酒精性脂肪肝炎多种适应症在内的产品研发管线，在上海张江生物医药科技产业基地和强生JLABS分别建立了研发中心。去年11月，成立不到半年的和度生物获得幂方资本、张江科创天使轮投资数千万元。
和度生物创始人兼CEO向斌博士告诉动脉网，目前和度生物的部分研究项目都已经完成了早期的动物实验，实验数据令人鼓舞。接下来，和度生物欲通过核心项目（苯丙酮尿症、肿瘤免疫）逐渐搭建起具有自主知识产权的细菌载体基因治疗新药研发平台，为后续更广泛疾病的药物开发助力。
诺华走出的创业团队
向斌博士在取得复旦大学上海医学院的生物学博士学位后，去往了美国著名的私人科学研究与教育中心——冷泉港实验室开展博士后的相关研究。
身处国外，向斌却预见了国内生物医药行业未来发展的蓬勃前景。结束美国科研生涯后，他迅速踏上回国之路，开始投身工业界。2008-2019年，向斌先后任职于阿斯利康中国创新中心和诺华中国研发中心，在探索新的疾病生物学和药物方法学方面累计了近12年的临床前药物研发经验。
向斌博士告诉动脉网，在阿斯利康和诺华带领新药研发团队的工作经历给了他很好的历练，也为他后来踏上创业之路奠定了基础。
在诺华任职期间，向斌所带领团队在从事AAV基因治疗新药研究的过程中，逐渐意识到AAV载体的局限性，他们决定开始寻找新型基因药物递送方案。基于他带领的另一个团队在肠道生物学特别是肠道菌群方向的研究启发，向斌团队开始尝试利用肠道细菌研发新的药物递送方法。无心插柳，向斌团队惊喜地发现：以细菌作为载体的基因药物有其独特的优势。
然后，由于当时公司重点发展病毒载体基因治疗，向斌团队并没有机会和资源继续细菌载体这方面更深入的研究。这也是向斌辞职创业的初衷。和度生物由此诞生。
凭借多年带领研发团队特别是在肠道生物学领域的研究经验，向斌游刃有余地带领整个公司的上下运转；在化学药CMC研究以及药物研发运营积累了近20年的经验成大臣博士，作为公司的联合创始人兼COO专门负责公司相关项目运营以及对外CDMO的合作事宜。作为多年的老同事和老搭档，向斌和成大臣配合地相当默契。
此外，强大的科学顾问团队为和度生物提供了从药物研发到科学管理的指导建议，在很大程度上为公司指明了有远见的未来药物研发方向。向斌博士介绍，和度生物的科学顾问团队是一支工业界和学术界相结合的复合型精英团队，该团队包括两位跨国大药企研发中心的最高负责人、一位资深的全球知名毒理专家和一位全流程参与药物研发的资深制药专家。
随着公司的不断发展，和度生物也吸引了越来越多的优秀人才加入其中，为公司发展注入新的活力。
细菌载体基因治疗：安全、有效、老百姓用得起
“没有哪条路能随随便便成功”，这句话应用在制药行业无比契合。这个行业无数次的尝试，才换来了如今人类战胜病魔的一款款生命药。
细菌载体究竟占有怎样独特的优势，让向斌决心踏上充满未知与艰难的创业之路？
“安全、有效、老百姓用得起是这个新方向吸引我的几个最重要的特点。作为一个新药研发人员，研发和生产出让大众和普通患者用得上用的起的药物是我们的终极目标。”向斌博士娓娓道出坚定选择细菌载体结合基因治疗的原因。
和度生物实验室人员工作照片
（图片来源：企业提供）
安全性
和度生物选择的细菌载体都是对人体没有危害的益生菌。此外，通过细菌载体可以做到肠道局部递送，药物安全性实现更加可控。
有效性
相对于AAV基因受承载数量和大小限制，细菌载体能够整合多个靶点基因，实现多靶点治疗以达到更好的疗效。
药物价格低，性价比高，老百姓负担得起
众所周知，药物的研发纯化过程花费的费用占据传统药物研发投入的三分之一左右。而细菌药物的研发无需经过传统小分子化合物的纯化过程，相较于病毒载体，细菌载体在研发成本具有更大价格优势。这也意味着细菌载体药物的价格相较AAV药物的价格更低，老百姓更能负担得起。
此外，向斌博士表示，细菌载体方法学在新药行业里还只有4-5年的发展，尚处于早期发展阶段，有更多的专利空间。
利用肠道免疫机制与PD-1联合用药治疗肿瘤是否是一个新突破点？
作为身体里的“另一个器官”，肠道微生物群的“喜怒哀乐”影响到人的方方面面。向斌博士对肠道菌群如何影响人体的免疫机制做了重点阐述。
“肠道作为多种疾病发生发展的起源地，70%以上的免疫细胞都在肠道。肠道免疫系统和很多疾病都有着密切关系，比如肿瘤免疫和自身免疫疾病。”向斌博士介绍道，和度生物的新药思路就是通过基因工程细菌递送调节肠道免疫紊乱的基因药物来达到治疗相关疾病的目的。
如今的肿瘤免疫多是以PD-1、PD-L1一类免疫检查点为代表的肿瘤治疗，但由于每位肿瘤患者对于PD-1、PD-L1的表达程度不一，并不是所有患者对于相关免疫抑制剂药物都能产生较高的应答率和治疗效果，同时还面临耐受性等挑战。
在向斌博士看来，除了开发新的免疫药物之外，另外一个重点方向就是如何通过一些联合用药方法治疗肿瘤疾病。但目前来看，尚未出现一种让人感到耳目一新的带来很强协同效应的联合用药方案。和度生物决定跳出肿瘤组织的观察维度，从靶向调节肠道免疫信号的角度增强身体免疫反应，这样的基因工程菌与PD-1等药物进行联合用药达到提高肿瘤治疗效果的目的。
谈及公司未来的发展前景，向斌博士坚信细菌载体基因治疗在一些其他药物方法学尚未取得突破的疾病领域具有独特的优越性。
他进一步表示，“以往我们对抗疾病，往往关注于疾病组织本身甚至只是疾病细胞中的某一个信号通路或者信号分子，容易产生对疾病较局限的认识。但近年来研究表明，器官与器官之间的功能联系往往对疾病进程至关重要，我们需要从身体系统的角度去研究和了解疾病。从调节肠道功能入手治疗疾病，是一个新的视角和策略，学术界目前积累的研究数据也显示出该策略的可行性和疾病治疗希望。和度生物通过细菌递送基因产物在肠道调节肠道功能的方法，也许有可能会为未来疾病的治疗带来一些疗效突破。
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