瑞金医院曹亚南：代谢性疾病大数据和基因组学研究应用展望 / 四六文摘

2019年10月8日，由天士力资本控股（北京）有限公司主办的第三届健康投资创新生态大会在北京举行。

会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢学科的曹亚南博士以“中国人代谢性疾病大数据和基因组学研究和应用”为主题，进行了分享，动脉网对其精彩内容进行了整编。曹亚南博士所在的瑞金医院有着100多年的历史，是国内最早成立内分泌学科的医院之一。

近10年来，该院内分泌学科一直处于全国顶尖地位。同时，内分泌科也是该院的重点学科之一。瑞金医院内分泌代谢学科一直围绕着内分泌疾病和代谢病，开展临床和基础研究，并在近20年的研究中，建立了生物样本库，并进行转化性研究。

近年来，在复杂性疾病和慢性病研究方面，大数据凸显出了强大的力量。通过对立研究，或是对特定人群、患者的研究，得到十几万，甚至上百万量级的数据，并通过大数据方式进行相关的科学研究或临床研究。

与传统的研究假设相比，大数据研究不具备偏向性，更高效，可为研究者提供更多线索。因此，在目前的医学研究包括新药靶点发现中，大数据正逐渐成为主要的研究方式。

目前，国际上大的数据库或样本库大部分都由北美或欧洲发起设立。有的数据库和样本库经过了几十年的建设，已经完成了从样本库、队列到数据库的转化。但是，东亚、南美洲和非洲等地区现在还没有大的队列研究，特别是从样本库到数据库的转化。

尤其值得我们关注的是，中国地区虽然开始重视标准数据库的建立，但数据还不够完善，这是未来工作的重要方向。

另外，近五年来，生物样本库的重要性越来越凸显。英国生物样本库（UKbiobank）的全自动化生物样本库可实现自动化仓储、自动化管理、自动化取放。通过对样本库进行数据转化，并运用AI进行整合，可以从数据中挖掘大量的新靶点和生物标志物。故此，这类样本库的价值受到了格外重视。

数据采集标准化为数据库赋予研究和应用价值

样本库需要优秀的样本来源。现在，全球良好的疾病队列、自然队列、社区队列或是特定人群队列，都要经过严格的临床管理设计和不断随访。

当前组学数据库以基因组学信息为主，希望通过基因组学数据和表型数据等进行关联分析，从中得到重要结果，需要良好的队列管理、随访，以及标准化的队列信息采集。

信息的采集需要做好标准化。实际上，在国内，临床信息采集的标准化仍然是一个非常严重的问题。不同的医院对于特定的生物信息采集（尤其是检查数据的采集），可能使用的是不同的方法，采用的试剂盒、采集设备不同，正常值也不一样，最终可能导致队列数据来源不同，标准不统一，直接进行比较会出现问题。

因此，在建设样本库和数据库时，必须做好数据采集标准化，这样才能赋予数据库后续的应用和研究价值。

基因组学是目前全球组学数据库的重点

目前，全球已有很多大规模的基因组学数据库。通过对人群中携带的基因变异进行检测，获得的基因变异数据库是非常重要的人群特征。不同的人群基因变异背景和结构存在非常大的差异，这与表型密切相关。

有些变异基因在人群中的分布频率较高，属于常见变异，这些基因变异大部分的对表型的影响较弱，很多基因变异的作用累加在一起影响表型。另外还有一些变异基因虽然在人群中的频率很低，但对表型的影响非常大，也可能是一些遗传性疾病的病因。这些基因变异和疾病发生的关系密切，其中有些是很好的生物标志物或药物靶点，是基因组学研究中的重点。

目前，针对生物样本库或大规模队列采集基因组信息的主要方法有两种：一种是高深度全基因组测序，这是目前数据质量最好的办法，但花费较高。另一种是利用基因芯片做基因分型检测，这种方法获得的基因变异数据相对较少，但成本低，不到全基因组测序的十分之一。

英国的Biobank项目主要采用了基因芯片方式，对50万人的样本进行了基因分析，并在《nature》等杂志上发表了系列研究成果。这些成果主要通过全基因组多态相关比较研究（GWAS），获得基因变异和人类疾病的相关性、发现罕见编码变异的生物学功能、药物基因组学相关生物标志物等，得到了大量有价值的信息。

国际上还有多个大规模基因组数据库，例如DiscovEHR，他们采集了5万人的外显子测序数据，发表了多项研究成果。2018年他们在《NEJM》杂志上发表了HSD17B13基因失活变异与慢性肝病相关性的研究，并继续开展靶向干预研究。

在过去5年至10年当中，GWAS研究已发现了非常多的靶点，已经有两款药物批准上市、2款处于III期临床、3款处于II期临床、17款处于I期临床，以及7款处于临床前阶段。

亟需针对代谢疾病和复杂性疾病建立中国人的数据库

大部分肿瘤的致病基因和体细胞突变在不同人群中的差异很小，其主要致病机制是相同的，所以基于欧洲人和其他人群研究的发现，对中国人同样适用。

但是，对于代谢疾病和复杂疾病，东亚人群，包括中国人，其遗传背景和欧美人群差异很大，在标志物、药物基因组等方面的差异也非常大，只借用欧美人群产生的知识和成果是不合适的。

目前，基因组学的大部分发现还是来自于欧洲人群，来自于亚洲或非洲等人群的数据比例很低。因此，中国未来应完善针对中国人的复杂疾病数据库和体系。