RNAi疗法公司Alnylam：与黑石达成20亿美元战略合作，又一款产品获FDA快速通道资格！【海外案例】
近日，动脉网获悉，黑石集团和美国生物技术公司Alnylam Pharmaceuticals达成20亿巨额美元的战略融资合作，用以加速RNA干扰（RNA interference,以下简称RNAi）治疗学的发展。此次融资，是生物技术公司有史以来最大的私人融资之一。
此次交易主要包括以下内容：
由黑石生命科学公司（Blackstone Life Sciences）牵头的10亿美元承诺付款，用于获得Alnylam 50％的特许权使用费等；
由GSO（黑石集团的全球信贷投资平台）牵头提供的第一笔资金优先抵押贷款中的最高一笔款项7.5亿美元；
由黑石生命科学公司提供1.5亿美元的资金，用于开发Alnylam的心脏代谢计划vutrisiran和ALN-AGT；
剩余1亿美元购买Alnylam普通股。
20亿巨额美元激起的超大水花，让人不禁好奇，RNAi技术到底是什么？它给如今的医疗领域带来了怎样的影响？Alnylam对其的研究又到了哪一个阶段，能让黑石集团赌下如此重注？
延续基于诺贝尔奖的RNAi疗法研究
RNA干扰（RNAi）是基因沉默的自然细胞过程，代表了当今生物学和药物开发中最有前途和最迅速发展的领域之一。它的发现被誉为“每十年左右发生一次的重大科学突破”，获得了2006年诺贝尔生理学或医学奖。Alnylam Pharmaceuticals是这项科学前沿技术的践行者。
Alnylam Pharmaceuticals Inc.成立于2002年，其总部位于马萨诸塞州剑桥，在全球拥有1300多名员工。Alnylam的商业RNAi治疗产品包括在美国，欧盟，加拿大，日本，巴西等国家获得批准的ONPATTRO®，以及在美国和欧盟获得批准的GIVLAARI®。
John Maraganore博士是Alnylam的首席执行官兼董事。他早年在芝加哥大学获得了生物化学和分子生物学专业的硕、博学位。自公司成立起，Maraganore就加入了Alnylam。
加入Alnylam之前，Maraganore是Millennium Pharmaceuticals公司负责战略产品开发的高级副总裁，主要负责肿瘤、心血管、代谢性疾病和炎症疾病产品的特许经营。他还曾是Biogen公司的分子生物学总监和市场与业务发展总监，发明并领导了ANGIOMAX®（比伐卢定）注射剂的发现和开发工作。
Alnylam公司的科学顾问和创始人则更加引人注目。这8位是包括在RNAi研究领域以及医学研究领域首屈一指的全球科学家，都是些重量级人物：
Alnylam Pharmaceuticals 科学顾问委员会资料简介
资料来源：Alnylam Pharmaceuticals官网
但重量级的团队似乎不是问题的所有答案。资本是真金白银，响亮的名头能作为附加分，但技术研究的最终成果才能说得上话。“每十年左右发生一次的重大科学突破”的名头让RNAi成为焦点，而“天将降大任于斯人也”应历经千番磨练的命运也落在了Alnylam身上。研究前期，Alnylam没少让投资者们睡得不踏实。
重磅药物出世前的风波
2010年9月13日，美国Alnylam公司的癌症新药治愈19名晚期患者的新闻引起一阵轰动。Alnylam公司声称，找到了一种能够治愈所有癌症的新型药物。此话一出，引起人们热切讨论：这是人类征服癌症的开始吗？
可是好景不长。2012年5月30日，Alnylam公司宣布ALN-RSV01 IIb临床试验失败。几个月之间，Alnylam股价跌了近30%。但这次失败没让Alnylam气馁。6月7日，Alnylam就启动了ALN-TTR02 II期临床试验。7月15日，Alnylam与中国世方药业积极展开合作，开发治疗肝癌的核糖核酸干扰药物ALN-VSP。
2013年7月15日，Alnylam公布RNAi靶向疗法ALN-TTRsc I期ATTR临床积极数据。8月23日，Alnylam获得了两项FDA关于其研发的血友病药物ALN-AT3的罕用药地位认可。
一切似乎在向好的态势发展。奔着广阔的发展前景，赛诺菲、罗氏等一些制药巨头与Alnylam合作的合作，投资的投资，纷纷表现出重返RNAi疗法研究的迹象。
2015年8月，Alnylam公司开发的新型RNAi疗法还一度被认为有可能打败当时安进、赛诺菲公司推出的PCSK9药物。当时，Alnylam的新型疗法ALN-PCSsc能降低患者体内的LDL含量达到64%-83%，而赛诺菲推出的Praluent和安进推出的Repatha的临床三期数据分别为36%-59%和60%。而且，ALN-PCSsc的治疗只需要每季度甚至每半年注射一次，Praluent和Repatha平均每年要注射26次。Alnylam赚足了风头，但挫折也悄然而至。
2016年10月2日，Alnylam旗下用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺陷症的疗法ALN-AAT因出现安全问题而被迫中止。消息一经公布，公司市值当天就蒸发了约5亿美元之多。10月7日，公司开发的用于治疗遗传性ATTR淀粉样蛋白病变新药revusiran临床III期研究被爆治疗组患者死亡率过高又被迫中止,致使Alnylam公司股价暴跌41%，RNAi疗法再受重创。
命运继续开着玩笑。2017年9月，Alnylam血友病疗法fitusiran出现患者意外死亡，RNAi疗法的安全问题又被推到了风口浪尖。虽然同期的givosiran用于急性肝卟啉症（AHP）的治疗目前一切顺利，但fitusiran的失败还是在投资者中引发了普遍恐慌。
接二连三的沉重打击让RNAi疗法蒙上了一层阴云。Alnylam做着“继续”or“放弃”的选择题。若就此放弃，之前所有的大量投入都付之东流不说，此领域恐怕也再难有人涉足。继续研究，Alnylam会承担巨大的舆论压力，也仍然面临失败的风险。但一旦成功，就开启了人类医疗技术的新篇章。
或许是医疗变革诞生的必然，Alnylam选择了负重前行。
全球首款RNAi药物Onpattro获批上市
2018年3月13日，Alnylam罕见病新药Lumasiran获得FDA突破性疗法认定，主要用于治疗原发性高草酸尿症（PH1）I型。
2018年8月11日，美国FDA宣布批准Alnylam研发的RNAi药物Onpattro（patisiran）输注治疗，用于遗传性甲状腺素转运蛋白相关淀粉样变性（hATTR）引起的周围神经疾病患者。这是FDA批准的首款用于治疗由hATTR引起的多发性神经病患者的疗法，也是FDA批准的首款小干扰RNA药物。
hATTR影响了全球约50000人，是一种罕见且致命的遗传性疾病。这种疾病会在体内器官和组织中形成称为淀粉样蛋白的蛋白质纤维异常沉积物，干扰器官和组织的正常功能。当这些蛋白质沉积发生在周围神经系统中，会导致手臂、腿、手和脚的感觉丧失、疼痛或不能移动，心脏、肾脏、眼睛和胃肠道的功能也会受到一定影响。该病的治疗方法通常侧重于症状管理，这一领域的医疗需求亟待满足。
Onpattro是一种靶向转甲状腺素蛋白的小干扰RNA（Small interfering RNA，也称siRNA）疗法，这类药物通过沉默一部分参与致病的RNA起作用。Onpattro将小干扰RNA包裹在脂质纳米颗粒中，在输注治疗中将药物直接递送至肝脏，干扰异常形式TTR的RNA产生。通过阻止TTR的产生，Onpattro可以帮助减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，改善患者症状，帮助患者更好地控制病情。
“hATTR多发性神经病对治疗方法的需求历来已久。这种独特的靶向疗法为这些患者提供了一种创新的治疗方法，可以直接影响这种疾病的潜在病因。”FDA药物评估和研究中心神经病学产品部主任Billy Dunn博士说道。
目前，Onpattro已在美国和欧盟分别于2018年8月10日和8月30日获批，成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。随后，Onpattro陆续在德国、日本、英国、加拿大、巴西等国家获批推出，用于治疗hATTR淀粉样变性。
RNAi药物Onpattro目前获批情况
业界对Onpattro的商业前景十分看好。医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Onpattro在2024年的销售额将达到13.08亿美元。
2019年11月21日，Alnylam又一创新药物Givlaari获美国FDA批准，用于治疗急性肝卟啉症(AHP)。2020年3月5日，Givlaari获得欧盟批准上市。这是全球第二款RNAi药物。
急性肝卟啉症(AHP)是一类非常罕见的遗传性疾病，其长期并发症包括慢性神经性疼痛、高血压、慢性肾病和肝病等。该病包括4种亚型，每种亚型均由导致肝内血红素生物合成途径的一种酶缺乏的遗传缺陷引起。这些缺陷导致神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的积聚，而ALA被认为是引起疾病发作以及两次发作之间的持续症状的主要原因。AHP患者经常会遭受慢性疼痛和难以忍受的、致衰性的疾病发作，但目前可用的治疗方案有限。
Givlaari是治疗急性肝卟啉症的一款变革性药物。该药通过皮下注射RNAi疗法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）治疗急性肝卟啉症。该药每月给药一次，可持续显著降低诱导的肝脏ALAS1水平，从而将神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）降低至正常水平。通过减少这些中间产物的积累，Givlaari能够有效预防或减少严重和危及生命的AHP发作的发生，控制慢性症状，减轻疾病负担。
2020年4月16日，美国FDA又授予Alnylam的一款RNAi疗法vutrisiran快速通道资格，用于治疗成人遗传性甲状腺素转运蛋白相关淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病。
目前，Alnylam还有两款RNAi疗法正在接受监管机构的审查，其中一款是lumasiran，用于治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)；另一款是inclisiran，用于治疗高胆固醇血症，预计都将在今年获批上市。此外，该公司管线中还有6款RNAi疗法处于后期临床开发。
Alnylam Pharmaceuticals产品管线
图片来源：Alnylam Pharmaceuticals官网
关于诺奖技术的后续
此前，TMC与Alnylam签订了许可及合作协议，获得了inclisiran的全球开发和商业化权利。2019年11月，诺华以97亿美元收购了TMC，将inclisiran收入囊中。
目前，市面上已有两款以PCSK9为靶点的降胆固醇药物，但它们需要每2周或每月给药一次。Inclisiran每6个月给药一次，一年只需给药2次，在治疗便利性方面非常具有优势。医药市场调研机构EvaluatePharma预测，inclisiran上市后的年销售峰值将达到26亿美元。
RNAi药物Onpattro、Givlaari的接连问世，表明着医疗技术变革时代的到来。黑石生命科学全球负责人Nicholas Galakatos博士表示，Alnylam的RNA干扰技术代表了当今生物学和药物开发中最有前途和最迅速发展的领域之一。这是黑石选择Alnylam的理由。
文 | 陈宣合
编辑 | 王晓行
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