【动物实验】动物实验研究的系统评价问题与对策

上次我们简单了解了治疗学研究动物实验的系统评价的目的和所出现的问题【动物实验】动物实验研究的系统评价目的与主要问题，这次我们就来详细介绍5大问题的内容和解决对策。（见表1）动物实验系统评价问题问题内容解决对策文献偏倚动物实验系统评价的首要问题是文献查寻偏倚。为申请和获得药品监管部门认可, 临床前阶段动物实验以获得尽可能多而且全面的数据为目的,其研究结果常未公开发表, 系统完整的数据为实验厂家所拥有, 仅有少量零星的研究报告发表于学术刊物, 发表偏倚难以避免;尤其在为获得药品专利许可时更明显。联合应用多种检索策略, 全面收集未发表研究或阴性结果研究。推荐采用Internet 检索作为附加来源, 如一些制药厂在网上发布的信息。但对未公开发表的报告、文摘和研究简报应慎重对待, 尤其是所提供信息的真实性和完整性。评估文献偏倚的常用方法是以各研究的样本量为纵坐标, 效应值为横坐标, 绘制漏斗形图, 即根据研究规模来评估疗效的散点图, 可有效地回顾性监测纳入研究的发表偏倚大小。结局变量动物实验通常目的明确, 研究亦在良好控制下开展;但由于动物实验的研究者来自于更加广阔的研究背景, 动物实验所涉及动物种类和模型动物更广泛, 观察的结局变量可能显著不同, 在寻找通用的可量化和具可比性的统计量或结局变量方面有时更困难。需明确系统评价要回答的问题和有临床指导意义的、反映最终结局或预后的变量, 然后选择对所有纳入文献均通用的结局变量。异质性来源和效应量合并虽然采用多个不同种属的动物模型开展疗效研究有助于预测在人体是否会产生相似的干预效果,但系统评价中纳入基于不同种属动物模型的单个研究可能会引入纳入研究的研究间异质性。因而, 动物模型是否标准化也是问题焦点之一, 包括实验动物的质量控制和模型标准化。纳入研究的异质性包括研究内和研究间两方面, 动物实验的研究间差异更为明显。1.纳入研究报告时须注意模型动物的品系和免疫反应性等动物的遗传学特征, 在免疫病理研究中动物品系尤其重要。2. 系统评价须考虑纳入的研究是否采用了质量稳定可靠的实验动物3. 采用定量Meta 分析实现效应合并。Meta 分析中选择随机效应模型合并效应量比较稳妥, 但随机效应模型可使效应合并值95 %CI 变宽。合并多个研究的结局变量时, 离散型结局变量通常以OR(odds ratio)表达;若为连续型结局变量, 可采用标准化的结局变量或利用研究报告的资料将连续型变量转化为相对的OR 值后计算效应值(effect size)。此外, 当定量Meta 分析不适合时亦可采用其他合成研究的方法, 如Meta 回归和贝叶斯Meta 分析, 后者可分析异质性来源。敏感性分析和结论适用性如未能实现定量合成效应量的系统评价,只完成了文献质量的评估而形成一般的描述性系统评价, 其意义在于客观地回顾性评估相关动物实验的证据强度及指导后续实验, 以降低在临床试验获得假阴性结果的风险。另一方面, 因动物模型与临床情况的可比性有限, 也应注意到在动物实验中显示有效的干预措施而在人体研究中失败的可能性。动物实验系统评价目前尚缺乏类似随机对照临床试验Meta 分析的报告指南可遵循, 故有必要完善这方面方法学研究。可改进的动物实验动物模型和终点指标现代医学研究多以测量功能学改变为基础, 注重整体状态的改善和功能评估, 因此动物实验在测量指标方面显得单一。1.动物实验在设定观测指标和实验规模方面的方法学缺陷影响其结果指导临床研究。2.动物实验不能模拟决定人类行为的多种文化和社会心理等因素, 一些主观指标的判断在精神药理学评估的动物研究方面争议仍大。简单可靠的动物模型和观测指标有利于实际操作, 但为积累研究资料有时测量同一干预措施在多种动物模型中的反应及延长观测时间以观察终点结局反而更必要, 这样可降低贸然向临床试验过渡的风险。实验设计和注册1.动物实验常无法做到大样本量, 而较小样本导致研究的检验效能不够，液体复苏的动物实验系统评价已证实这一问题。2.动物实验普遍存在的问题将降低大部分临床前动物实验的可靠性, 例如:实验设计不需要专门委员会批准, 非随机研究、对照设立欠佳, 动物质量未标准化, 观察指标单一, 结果报告不完整、可重复性差等。3. 低水平重复而浪费研究资源1.除符合GLP 的标准化设施和管理规范外, 动物实验设计还须贯彻随机、对照等原则。2.高质量的实验设计是产生高质量研究报告的基础, 研究发表实行同行评议或类似CONSORT 指南的结构式报告模式可能有助于提高文献质量。3.有完善的同行评议制度的动物实验研究报告, 随机、对照和盲法原则得以清晰表述, 并尽可能提供完整的信息以避免偏倚。4.动物研究亦可借鉴某些临床研究模式, 产生类似clincicaltrials.gov 的注册资料库,如对所有准备开展的动物实验采取预注册和实时报告制度等, 以协调同一领域的实验研究, 避免低水平重复而浪费研究资源。表1以上就是对于动物实验系统评价的问题和对策的简介，希望读者能够从中学习到动物实验系统评价的一些重要内容。临床研究是循证实践的证据来源;基础研究的结果不能直接应用于临床, 动物实验始终是人体研究的先导。在开始临床试验前, 应细致而广泛的严格评价已知的所有相关研究, 而动物实验的系统评价作为一种新的研究方法值得重视。我们需要进一步借鉴临床研究的统计学方法探索和完善动物实验的系统评价, 使动物实验和临床研究更加紧密衔接,使医学研究从临床前到临床的整体流程臻于至善。参考文献熊玮，魏强，刘雪梅.动物实验研究的系统评价简介[J]. 中国循证医学杂志，2005，5（2）：161-173