【有机】麦吉尔大学李朝军和Rustam课题组Nat. Commun.：无金属催化实现羧酸直接脱氧硼化反应
导读：
近日，麦吉尔大学李朝军和Rustam Z. Khaliullin课题组报道了一种无金属催化体系，通过游离羧酸或其钠盐的脱氧硼化反应，可直接合成烷基硼酸盐。同时，在Lewis酸和强还原性二硼试剂（B2cat2）的促进下，芳香族羧酸也可被转化为相应的苄基硼酸酯。此外，该策略也可实现脂肪族羧酸的三硼化反应，从而获得1,1,2-烷基(三硼酸酯)，这是普通方法难易实现的。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-021-25229-8）。
（图片来源：Nat. Commun.）
正文：
有机硼化合物，尤其烷基硼酸及其衍生物是一类重要的底物，已被广泛用于交叉偶联、金属化物的重排和脱硼加成反应中。同时，由于其具有化学多功能性，因而在功能材料和药物中应用广泛。硼化物的合成方法有烯烃的硼氢化反应、有机金属配合物的转金属化反应以及（无）催化C-X（X=H或(拟)卤化物）键的硼化反应。然而，这些策略大多需使用不可再生或预先合成的底物，从而导致底物范围有限、稳定性差等弊端。
由于羧酸化合物具有天然丰富、结构多样性、化学稳定性等特点，作者将其作为合成烷基硼酸酯的理想原料（Fig. 1a）。Baran课题组最先报道了关于镍催化的脱羧硼化反应。同时，Baran和Blackmond课题组还报道了另外两种基于铜催化和电化学的实用策略。Aggarwal课题组报道了一种无需过渡金属催化光诱导的脱羧硼化反应。除了上述的脱羧硼化反应以外，脱氧硼化反应也是一种高效的策略（Fig. 1b）。然而，可能由于三个C-O键断裂的高能垒和羧酸质子化的问题，导致直接脱氧硼化尚未被有效地开发。因此，仍需开发一种强大且平衡的体系来活化C-O键，控制化学选择性并避免一些副反应（如部分还原和过度还原）。在此，本文将报道一种独特的脱氧硼化策略，无需对底物预功能化，无需使用金属催化剂，即可通过羧酸直接合成烷基/苄基硼酸酯以及1,1,2-三(硼酸酯)（Fig. 1c）。
反应条件的设计与优化。作者提出了一种可能的逐步脱氧策略，涉及羰基中间体Int I和偕-双硼化中间体Int II的形成（Fig. 1d）。同时，脱氧硼化反应需要合适的氧转移试剂和硼源。基于文献的总结，作者发现，使用二硼试剂（如B2cat2）与Lewis碱协同作用，可实现此目的。因此，作者以4-联苯甲酸以及钠盐（1a/1a'）和乙酸及其钠盐（35a/35a'）作为模型底物，对反应条件进行了筛选（Fig. 1e）。反应的最佳条件为：以B2cat2作为硼源与还原剂，可在HMPA溶剂中100 ℃下反应，即可获得相应的目标产物1l和35l。
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底物范围的扩展。在获得上述最佳条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，通过与二醇、二酸和二胺化合物的酯交换反应，可合成几种典型的硼酸衍生物1f-1k。其次，一系列不同取代的芳香族羧酸，均可与B2cat2顺利反应，获得相应的产物1b-34b，收率为35-71%。此外，一系列脂肪族羧酸可有效地进行脱氧三硼化反应，获得相应的三硼化产物35b-40b，收率为49-67%。值得注意的是，通过简单的羧酸，可直接合成α,α,β-三硼化合物，这是常规方法制备难以实现的。有趣的是，对于简单的甲酸和一些受阻的脂肪族羧酸，在标准条件下仅获得偕-二硼酸盐41b'-44b'。
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合成应用。首先，一系列含有羧酸的天然产物、药物分子和复杂分子均可顺利进行脱氧硼化反应，获得产物45g和46b-51b。其次，由于含同位素羧酸的成本低，在标准条件下反应，可获得一系列收率良好的2H和13C-标记硼酸盐化合物（Fig. 3a）。同时，在标准条件下，可将混合醛和羧酸（无论比例如何）转化为相同的硼酸酯1b。对于底物39和1e，在上述氧化硼化条件下也可直接合成相应的硼酸酯39b和1b，无需分离氧化中间体（Fig. 3b）。此外，通过将羧化和硼化相结合，可从Grignard试剂合成苄基硼酸酯，其中CO2作为C1合成子（Fig. 3c）。同时，通过简单多次脱氧硼化和Suzuki-Miyaura偶联反应，也可获得环芳基烷烃以及具有二芳基甲烷骨架的药物（Fig. 3d）。
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机理研究。首先，HMPA对于反应至关重要（Fig. 4a）。通过11B核磁共振信号分析，B2cat2可与羧酸钠和HMPA形成三元配合物B1（Fig. 4b）。同时，由于二硼试剂的还原性，B2cat2可能会将羧酸还原为混合酸酐B2，同时形成硼氢化物（H-Bcat）。因此，作者制备了芳香/脂肪族的OBcat酸酐作为反应中间体，在标准条件下均可顺利获得相应的硼酸盐1b和39b（Fig. 4c）。随后，作者以2a-BMIDA和52d-OTMS为反应的中间体，对C-O键断裂过程进行了研究，从而发现反应可能涉及偕二硼酸盐的形成（Fig. 4d ,e）。此外，单硼酸酯38b'和二硼酸酯38b”在标准条件下均可获得三硼酸盐38b，从而表明反应可使用类似的酰基硼酸酯和α-硼醇化物，后者可能通过消除羟基硼酸酯产生乙烯基硼酸酯中间体（Fig. 4f）。最后，通过同位素标记实验发现，1b中苄基氢可能来自水或羧基质子（Fig. 4g）。
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最后，作者提出了一种可能的反应机理（Fig. 5）。在Step I中，B2cat2可与RCO2Na和HMPA配位形成中间体B1，并活化二硼试剂和羧酸盐。其次，经HMPA介导的硼氧交换脱去硼酸钠，形成酰基硼酸盐。同时，也可通过RCO2H和B2cat2之间的氧化还原反应形成混合酸酐B2，经硼酰化置换，获得酰基硼酸盐（Fig. 5A）。在Step II中，对于芳香族羧酸经二硼化、原脱硼化、复分解、水解的过程，获得苄基硼酸酯产物B6，上述涉及中间体B3、B4和B5的生成。对于脂肪族羧酸经双硼化、水解、消除、双硼化的过程，可获得三(硼酸酯)产物B10，涉及中间体B7、B8和B9的生成（Fig. 5B）。
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总结：本文主要报道了一种简洁且通用的脱氧硼化的策略，可在温和的条件下从羧酸直接合成一系列烷基硼酸酯。同时，使用B2cat2和HMPA的组合，可从芳香/脂肪族羧酸合成各种苄基硼酸酯和烷基(三硼酸酯)。机理研究表明，反应涉及常见的酰基中间体的形成。