癌症治疗新思路！别再只盯着基因突变了……
每个人体内都有原癌基因和抑癌基因，两者平衡则相安无事；任何一方突变导致平衡的丢失，细胞的正常生长和凋亡程序被破坏，癌症就发生了。
一直以来，这个理论被认为是癌症发生的机制。然而最近发表在顶级医学杂志《Science》上的一个研究提出了颠覆性的理论，势必会改进肿瘤治疗现状。
研究者从黑痣与黑色素瘤发现了其中的奥妙，跟随洋葱一起看看，相信定能解开你心中关于癌症的需要疑惑。
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黑色素细胞有三个发育期：发育早期的神经嵴期，发育中期的成黑色素细胞期，以及发育成熟的黑色素细胞。
BRAF基因突变会导致黑色素瘤的发生和进展，但是仅限于在发育早中期的神经嵴细胞和成黑色素细胞，而发育成熟的黑色素细胞不会癌变。
基因突变不一定会导致癌症的发生，还与细胞对基因的转录反应有关。
基因转录能力与几种染色质修饰酶有关系，尤其是ATAD2，在黑色素瘤患者中过表达，促进了肿瘤发生，删除后可抑制肿瘤。
黑痣与黑色素瘤
黑痣，又称色素痣，几乎每个人都有，对健康没有影响。
黑色素瘤，是一种恶性肿瘤，处理不当会威胁生命。
有些黑痣长着长着就变成了黑色素瘤，有些黑痣受到激光、紫外线或反复摩擦刺激变成了黑色素瘤，有些黑痣生来就是黑色素瘤……
无论是黑痣还是黑色素瘤，都与黑色素细胞密切相关。而黑色素细胞在发育过程中存在三个时期，分别是：
发育早期的神经嵴期；
发育中期的成黑色素细胞期；
发育成熟期的黑色素细胞。
初步发现：
基因突变不一定发展为恶性肿瘤
之前的研究已经明确：BRAF基因突变会引起黑色素瘤的发生。研究人员利用斑马鱼（颜色浅，容易发现皮肤改变）中设计了从不同生长时期驱动BRAF基因表达，结果如下图所示:
黑色素细胞的早期和中期（分别是神经嵴细胞和成黑色素细胞）对BRAF基因有强烈的转录反应，发展为恶性肿瘤；
成熟的黑色素细胞对BRAF基因的转录反应很弱，没有肿瘤发生而是形成了黑痣样细胞。
从左至右分别是：发育早期的神经嵴细胞、发育中期的成黑色素细胞、发育成熟期。
以上结果足以说明
基因突变不一定会导致癌症的发生，还要看细胞对基因的转录反应。
小鼠实验得到了相似验证：首先建立人类多能干细胞 (hPSC)靶向引入致癌基因BRAF，并分化为早期的神经嵴细胞、中期的成黑色素细胞和成熟的黑色素细胞。将这些细胞分别注射到小鼠皮下，结果与斑马鱼类似：
发育早中期的神经嵴细胞和成黑色素细胞很容易地发展成肿瘤，而成熟的黑色素细胞则几乎没有形成肿瘤。
那么这种不同分化程度导致的致癌能力差异是如何产生的？
关键蛋白：
ATAD2赋予黑色素细胞致癌能力
对比了这三种不同发育阶段的细胞，研究人员发现发育早期和中期的细胞中，有几种染色质修饰酶显著上调，包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 等。
ATAD2促进黑色素瘤形成。进一步的研究和筛选表明，其中的ATAD2通常在黑色素瘤患者中被放大或过度表达，并且与较差的预后相关。
在斑马鱼模型中，携带正常的黑色素细胞没有发生增生和肿瘤；而在这个基础上过表达ATAD2时，10%的斑马鱼发生肿瘤，15%的斑马鱼出现增生性病变。
左边图无ATAD2，右图ATAD2过表达。箭头所指为肿瘤病变部位。
删除ATAD2可阻止肿瘤发生。利用一种电穿孔技术，对转基因的斑马鱼分成两组，第一组是对照组，不删除ATAD2，第二组是实验组，删除ATAD2，培养4周后观察发现：
对照组的斑马鱼身上已经出现了黑色素沉着和肿瘤早期病变；
实验组绝大多数没有形成肿瘤改变。
上图为没有删除ATAD2，下图删除了ATAD2。绿色的标记为肿瘤早期病变。
综合以上结果，肿瘤的发生不仅需要致癌突变，还需要能够转录的修饰酶。
如果把基因突变看做是一颗癌症的种子，把转录需要的蛋白质看做土壤。那么，这颗种子能否发芽，除了种子的活性，还要看土壤能不能提供给它生长的养分。
洋葱总结
曾经总是疑惑：都说吸烟致癌，可为什么有些吸烟者得了肺癌，而有些老烟民则可以幸免，难道只能交给无法控制的“概率学”吗？
今天的研究或许能为解释这个难题提供思路，是否肺癌的发生除了基因突变，还与某些确定的蛋白质有无有关？就像本次研究的作者所说“基因突变就像火柴，如果火柴的木头是湿的，可能只会一闪而过；如果火柴的木头干燥，便会燃烧成熊熊大火。”
当然，这个研究结果对黑色素瘤的治疗有了更多的启发和切入点，相信这种思路也能沿用于更多的恶性肿瘤。
参考文献
Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma. Science. 2021 Sep 3;373(6559):eabc1048.