全身型幼年特发性关节炎合并肺间质病变概述
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作者单位：国家儿童医学中心（北京） 首都医科大学附属北京儿童医院风湿免疫科， 北京 100045
通讯作者：李彩凤， 电子信箱：caifeng_li@yeah.net
全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是儿童常见的风湿性疾病之一，占幼年特发性关节炎（JIA）的10%～15%。该病主要表现为发热、皮疹、肝脾淋巴结肿大、胸膜炎、心包炎等，累及全身各器官，10%～15%患者可合并严重并发症——巨噬细胞活化综合征（MAS），危及生命。sJIA常见肺部病变是胸膜炎或胸腔积液，但近20年来，偶有sJIA合并肺间质病变的少量病例报道，尤其是近10年，肺间质病变的报道明显增多。
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肺间质病变概念
肺间质病变是一个非特异性术语，指以肺间质和远端气隙重构为特征，进而导致异常气体互换的疾病。在儿童时期，“间质性”肺部疾病可能会引起误解，因为一些肺实质疾病（DPLD）由于临床表现和诊断评估的相似性而被认为是间质性肺疾病（ILD），尽管其原发病理可能发生在间质之外。另外，ILD一些类型除侵犯肺间质外，还累及细支气管、肺毛细血管内皮、肺泡，出现肺泡炎、肺泡内蛋白渗出等实质改变，故这类疾病以弥漫性肺疾病（diffuse lung disease，DLD）命名更为精确。因此，目前共识是用儿童弥漫性肺实质或间质性肺疾病（chDPLD/chILD）命名这一大类疾病，是指以弥漫性肺实质、肺泡炎症和间质纤维化为病理的基本病变，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散（DLCO）功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。
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sJIA合并肺间质病变相关进展
2001年，Schultz等报道了1例难治性sJIA合并肺间质病变病例，患儿病史3个月，有干咳、呼吸困难表现，肺部高分辨CT（HRCT）显示中央小叶区的结节网格样病灶及纤维化病灶，肺活检提示胆固醇肉芽肿病理改变。该患儿虽经过丙种球蛋白、激素冲击治疗，生物制剂应用及地夫可特治疗，仍未能控制病情，终因呼吸衰竭而死亡。但观察发现生物制剂应用后，其呼吸道症状曾有所缓解，推测肿瘤坏死因子（TNF）-α可能与肺内肉芽肿病变形成有关。
2007年，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心报道了7例结缔组织病合并肺间质病变病例，其中1例为sJIA病例，在起病6个月后出现活动后气促，心率加快，经过冲击治疗后病情好转。同期，卢燕鸥等报道了10例sJIA伴肺间质病变的影像学表现，均由肺部HRCT检查发现，表现为小叶间隔增厚及毛玻璃样表现，未见蜂窝状改变。其中8例为临床前期型（80%），2例为急性肺泡炎型（20%），仅3例有呼吸道症状。
2013年山东省立医院报道了5例sJIA合并肺间质病变的病例，经大剂量糖皮质激素冲击及免疫抑制剂如环孢素治疗后，病情均有改善及控制。同年，Kimura等报道了一项多中心回顾性临床研究，25例sJIA患者存在肺部病变，80%病程中曾诊断MAS，60%诊断肺部病变同时存在MAS，7例存在肺间质病变，68%在病程中应用过生物制剂治疗如白介素（IL）-1或IL-6拮抗剂，该研究推测肺间质病变可能是全身疾病未得以控制的结果，也可能是生物制剂暴露后引起的药物并发症。
2016年马慧慧等报道了10例sJIA合并MAS病例，其中2例经大剂量激素冲击和环孢素治疗后，随访12个月出现严重肺间质病变。
2019年泰国报道了1例4岁男性儿童，为sJIA合并难治性MAS，高分辨肺CT发现肺间质病变，肺活检发现慢性炎性细胞与肺泡内巨噬细胞浸润引起的弥漫性间质增厚，主要由小淋巴细胞组成的间质细胞浸润，肺泡间隙由增生的Ⅱ型肺泡细胞构成，含有黏液、泡沫状巨噬细胞和胆固醇。该患儿在应用IL-6拮抗剂托珠单抗治疗后病情明显改善。
2019年美国儿童关节炎与风湿病试验联盟（CARRA）组织了一项多中心回顾性临床研究，共收集61例sJIA合并肺间质病变病例，最常见胸部CT表现为间隔增厚，累及多个肺叶周围伴或不伴毛玻璃影。主要病理改变（23/36）为肺泡蛋白沉积症（PAP）和（或）内源性类脂性肺炎（PAP/ELP），非典型特征包括局部受累和伴发血管改变。全外显子组测序（20/61）未发现新的单基因缺陷或可能导致PAP相关或MAS相关突变，该研究发现，sJIA严重程度与是否发生肺间质病变无关，但肺间质病变者在同期或病变后期更易发生MAS，可能与肺部病变诱发全身炎性反应加重有关。该研究还发现，2010年后，尤其是2015年后报道的sJIA合并肺间质病变明显增多，提示暴露于IL-1和IL-6抑制剂（46/61）可能与肺间质病变相关。
2019年Schulert等报道了18例自2010年诊断的sJIA合并肺间质病变病例，并发现这些病例与未合并肺部病变的病例比较，起病年龄更小，起病前多已合并MAS，血清IL-18水平更高，更多出现应用生物制剂的副反应。对sJIA-ILD患者肺组织转录谱分析发现，Ⅱ型干扰素和T细胞活化网络上调，在sJIA-ILD人肺组织切片中也存在这种信号，提示这种激活信号可能先于并驱动sJIA-ILD的肺病理改变，且病理改变提示与PAP不同，考虑有新的发病机制参与该类疾病。对于起病年龄小、 反复MAS、 高IL-18水平和对IL-6拮抗剂有副反应的患儿更需警惕该类疾病发生，虽然这些患儿有生物制剂暴露史，但尚不能确定肺部病变与药物相关。
综上所述，虽然肺间质病变与sJIA及MAS密切相关，但肺间质病变是sJIA炎症活动表现的结果还是诱发MAS的原因，目前仍无定论。对于生物制剂应用是否有可能诱发肺间质病变发生尚无定论，由于国内近几年才有IL-6拮抗剂的上市及应用，但sJIA合并肺间质病变在国内早有报道，因此，肺间质病变发生机制有待于进一步国际多中心研究明确。
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儿童肺间质病变诊断和治疗现状
儿童chDPLD/chILD常有以下临床表现：
儿童chDPLD/chILD影像学表现如下：
（1）典型胸部X线有4种类型征象：磨玻璃样影，反应肺泡渗出和浸润；网状影，提示肺间质水肿和纤维化；网状结节影；结节影。
（2）肺部CT特征性表现为局限性的多形性磨玻璃样阴影，双肺下叶周边部及胸膜下网格状影，不规则线状影和蜂窝状改变，而两肺底胸膜下蜂窝状改变最具特征性。病变多分布在支气管周围，呈类似结节的小叶性（斑点状）或片状密度增高或马赛克影，而且病变有从肺尖到肺底逐渐增多的梯度分布特点。
（3）HRCT起着至关重要的作用，能显示小叶水平病变和细微间质或结节病变，对一些疾病具有高度提示性或诊断意义。
肺活检为诊断ILD的金标准。仅有肺部表现、无其他系统疾病的患儿，无创检查不能确定诊断者，可经肺活检协助诊断。每种组织病理改变都与特定病因或潜在全身性疾病相关。常见组织病理类型包括PAP、细胞间质性肺炎、婴儿慢性肺炎（CPI）、脱屑性间质性肺炎（DIP）、弥漫性肺泡损伤或急性间质性肺炎（DAD/AIP）、淋巴细胞间质性肺炎（LIP）或滤泡性细支气管炎、非特异性间质性肺炎（NSIP）等。
在上述病例报道中，只有部分患儿进行了肺活检诊断。Schulert等报道18例sJIA患者中，仅有8例进行了开胸肺活检，其病理表现为PAP谱系组织学表现。Saper等报道的61例患者中，有36例进行了肺部活检（包括Schulert等报道的8例活检患者），64%患者表现为PAP病理改变，仅有1例病例表现为NSIP，进一步作热图研究发现，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生与PAP/ELP高度相关，其次是淋巴浆细胞炎症（占PAP/ELP病例的71%），第3位为轻度至中度肺动脉壁增厚（55%）。9例病理表现为PAP的患者进行了电镜检查，发现这类患者主要表现为巨噬细胞的堆积及功能异常，与遗传性肺部疾病病理表现为表面活性物质代谢障碍有所不同，这一发现也与sJIA这一炎症性疾病的发病机制相吻合。
关于本病的治疗，2018年我国儿童弥漫性DPLD、肺间质疾病指南提示：正确、及时诊断chDPLD/chILD，积极治疗其基础疾病；同时给予包括治疗低氧血症、纠正营养不良以保障生长发育、积极治疗继发性感染等对症措施。对于抗炎症及抗纤维化治疗，国内外目前推荐的是糖皮质激素静点或冲击治疗，对有自身炎症性疾病背景的患者可用免疫抑制剂如环磷酰胺或环孢素等治疗。但目前国内外均缺乏大样本、随机对照的临床干预治疗研究。国外报道的病例中，对治疗提及较少，仅提及一些生物制剂治疗，Saper等报道，病例中22例死亡，其中12例均死于弥漫肺病变，我国前期报道的病例中，应用大剂量激素及免疫抑制剂治疗后，大部分患者病情得到了控制，但缺乏长期随访的资料。因此对于该类疾病的规范治疗和长期随访研究也是未来有待于解决的课题。
总之，sJIA合并chDPLD/chILD是近年来逐渐被认识的疾病，针对这一领域的研究还有很多未解决问题，如发病机制、规范诊治等，有待于未来风湿科医生和呼吸科医生密切合作，并通过多中心联合研究来进一步认识这一疾病。
参考文献 (略)
中国实用儿科杂志 2021 Vol.36（1）：6-9
作者：中国实用儿科杂志