FLX475在多种癌症适应症中展现出良好活性

概述

评估FLX475治疗多种癌症适应症的正在进行中的1/2期试验的结果显示，FLX475具有单药治疗活性，与派姆单抗（pembrolizumab，Keytruda）联合使用具有良好疗效，并且生物标志物数据支持其作用机制，该药的开发商RAPT Therapeutics公司宣布。

2020年11月10日，初步试验观察还发现，无论是单药治疗，还是与派姆单抗联合使用，FLX475都显示出良好的安全性。

医学教授、杜克癌症研究所癌症免疫治疗中心主任、RAPT科学咨询委员会成员Scott Antonia博士在新闻发布会上解释道：“FLX475是一种有效的非消耗性CCR4拮抗剂，旨在阻断干扰有效抗肿瘤免疫反应的调节性T细胞。这些数据令人印象特别深刻，因为免疫治疗领域早就认识到Treg是肿瘤学中的重要靶点，但直到FLX475，其他药物都不能在不影响有益细胞的情况下选择性地靶向肿瘤微环境中的这些细胞。这些数据表明，RAPT公司的FLX475口服小分子疗法有望用于治疗多种荷电性癌症。”

试验1期部分

试验的剂量递增1期部分共招募了37名不同癌症类型的患者。共有19名患者接受了FLX475单药治疗，剂量四选一（25 mg、50 mg、75 mg或100 mg，每天一次）；18名患者接受了FLX475联合标准剂量的派姆单抗，FLX475剂量三选一（50 mg、75 mg或100 mg，每天一次）。

疾病控制，定义为疾病稳定（SD）、未确认或已确认的部分缓解（PR）或完全缓解（CR）。单药治疗组有17例可评估患者，其中14例观察到疾病控制，包括1例复发性转移性宫颈癌患者的未确认PR。联合治疗组有14例可评估患者，其中13例观察到疾病控制，包括2例已确认的部分缓解：1例非小细胞肺癌患者，在接受阿特珠单抗（atezolizumab，Tecentriq）检查点治疗后出现疾病进展，治疗18个月后仍在试验中；1例尿路上皮癌患者，未经检查点抑制剂治疗，在试验中接受了超过9个月的治疗。

此外，初步数据显示治疗后CD8/Treg比例增加，这与之前的假设相一致，即CCR4拮抗剂能够阻断肿瘤Treg的募集，增加CD8/Treg比例，并可能提高抗肿瘤免疫。

此外，1期的结果还表明FLX475具有良好的安全性，没有达到最大耐受剂量。总的来说，在单药治疗组中观察到2个无症状QTc间期延长的剂量限制性毒性（DLTs），1个在75mg队列中，1个在100mg队列中。然而，在1期联合治疗组中没有观察到DLTs。

试验2期部分

根据1期的数据，选择100mg作为2期单药治疗组和联合治疗组的推荐剂量。

正在进行的试验2期部分计划至少招募80名患有多种荷电性肿瘤的患者，分成8组，每组10名患者。四组评估FLX475单药疗法，4组评估FLX475与派姆单抗联合疗法。

荷电性癌症包括人类疱疹病毒第四型（EBV）或人类乳突病毒（HPV）相关的癌症，如鼻咽癌、宫颈癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤亚群以及头颈部癌。其他荷电性肿瘤类型包括非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。

值得注意的是，该试验方案要求扩展治疗组，根据良好的临床活性产生额外的数据。RAPT公司选择了3种癌症适应症进行扩展，包括EBV+淋巴瘤、未经检查点抑制剂治疗的鼻咽癌和未经检查点抑制剂治疗的头颈部癌。

结论

RAPT公司总裁兼首席执行官Brian Wong博士说：“我们很高兴能看到FLX475具有临床活性的早期证据，无论是单药疗法，还是与派姆单抗联合使用，在多种荷电性肿瘤中都有临床活性。基于这些令人鼓舞的数据，我们确定3个癌症适应症——EBV+淋巴瘤，鼻咽癌，头颈部癌，已经产生了足够的早期疗效证据，能够进入2期扩展评估。我们将继续在这个多队列、多适应症试验中招募患者并生成数据，期待着在明年提供所有剩余队列的更新信息，以及进一步决定。”

参考文献：

https://www.cancernetwork.com/view/ongoing-phase-1-2-trial-of-flx475-shows-promising-activity-in-multiple-cancer-indications