EMBO重磅综述：线粒体自噬的分子机制和生理功能
导读
线粒体通过选择性的自噬降解，称为有丝分裂吞噬，是从酵母到人类的一种基本机制，调节线粒体的质量和数量控制。线粒体自噬是通过特定的线粒体外膜受体或与线粒体表面蛋白质结合的泛素分子促进的，从而形成线粒体周围的自噬体。有丝分裂介导的线粒体消除在许多过程中起着重要作用，包括早期胚胎发育、细胞分化、炎症和凋亡。在体内分析有丝分裂的最新进展也揭示了线粒体在不同细胞类型中的高稳态翻转率，突出了有丝分裂在细胞内的管家作用。线粒体自噬的缺陷与各种病理条件相关，如神经退化、心力衰竭、癌症和衰老，进一步强调了生物学上的相关性。在这里，作者回顾了目前对有丝分裂吞噬的分子理解，以及它的生理意义，并讨论了多条有丝分裂吞噬通路如何协调调节线粒体的适合性和种群。
论文ID
题目：Molecular mechanisms and physiological functions of mitophagy
译名：线粒体自噬的分子机制和生理功能
期刊：EMBO
IF：9.889
发表时间：2021.2.1
通讯作者单位:大阪大学
DOI号：https://doi.org/10.15252/embj.2020104705
主要内容
Atg32对线粒体自噬的调控
酵母的线粒体自噬主要由Atg32介导，Atg32是一种位于线粒体外膜(OMM)的跨膜蛋白。在这种单细胞真核生物中，当细胞生长到固定期或氮饥饿时，就会诱导线粒体吞噬。在此条件下，atg32在转录水平上被诱导表达，并聚集在OMM上，与线粒体表面的att8和att11形成复合体。Atg8定位于自噬小体，Atg11作为其他ATG蛋白促进自噬小体形成的支架。Atg32缺失几乎完全抑制了线粒体自噬，而其过表达增加了线粒体自噬活性，表明该分子是调节线粒体降解数量的速率限制因子。Atg32对线粒体降解特别重要，并且对于其他类型的自噬相关过程，包括体自噬、细胞质-空泡靶向途径、er -吞噬和自噬都是必不可少的。多条证据表明磷酸化是Atg32介导的有丝分裂的关键事件。在呼吸过程中或从呼吸转变为饥饿时，Atg32的磷酸化程度取决于其包含Ser114和Ser119的Atg11相互作用基序。重要的是，这种翻译后修饰是由CK2介导的，CK2是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，调节着各种细胞过程。CK2在体内与Atg32相互作用并在体外直接磷酸化Atg32。
图一：受体介导线粒体自噬
PINK1的自动磷酸化是泛素识别的关键
PINK1 Ser228和Ser402残基在线粒体膜电位降低时被自动磷酸化，这种自动磷酸化对于Parkin在受损线粒体上的重新募集是必不可少的。Ser402上自我磷酸化的意义尚不清楚，昆虫PINK1中也不存在该磷酸化位点。在哺乳动物细胞和昆虫中都发现了Ser228的自动磷酸化。在激酶结构域中，PINK1有三个独特的插入区域，分别称为插入1、插入2和插入3。插入片段1在人类和昆虫PINK1中的长度分别从35到5个氨基酸不等，插入片段2不是很保守。相比之下，插入物3从昆虫到人类都高度保守。昆虫粉虫TcPINK(小甲虫)和PhPINK1(人马尾松毛虫)的激酶和C-末端区域(CTR)的结构已被解决。激酶结构域由一个包含五个b-折叠的N-叶和一个由铰链区连接的包含a-螺旋的C-叶组成。ATP结合位点和酶催化中心位于N-叶和C-叶之间的沟槽中。这些功能与其他激酶基本相同。作为PINK1的特征结构，CTR结构域由四个从背面支撑C叶结构的α螺旋组成。对PhPINK1-泛素复合物的结构分析表明，插入3是PINK1识别泛素的关键基序。磷酸化PhPINK1 Ser202(对应于人HsPINK1 Ser228)与插入件3 Arg282/Asn283相互作用，使插入件3正确定位，以识别泛素并随后磷酸化。
图二：PINK1与泛素介导的线粒体自噬
总结
线粒体自噬缺陷正在成为多种病理的潜在原因，因此，针对线粒体自噬的干预可能具有治疗潜力。目前正在进行药理学筛选，以确定调节线粒体消除的化学物质，包括尿素A在内的几种合成和天然化合物已被证明有助于吞噬有丝分裂。此外，最近的一项研究建立了AUTAC，这是一种自噬靶向嵌合体，包含用于自噬的S-鸟苷酸诱导的降解标签和提供靶向特异性的弹头。当AUTAC以线粒体为靶点时，通过自噬选择性清除线粒体的方式不依赖于PINK1/Parkin，进而增加了唐氏综合征患者细胞中功能性线粒体的生物发生。最近，一种新的可应用于活体和固定样本的有丝分裂探针mito-srai已被开发为一种高通量的体外筛选有丝分裂化学诱导物和在体组织学分析神经变性小鼠模型的工具。未来试图识别特异性结合和调节有丝分裂因子的小分子，将有助于治疗与线粒体功能障碍相关的人类疾病。
原文链接
https://doi.org/10.15252/embj.2020104705
参考文献
1.Al Rawi S, Louvet-Vallee S, Djeddi A, Sachse M, Culetto E, Hajjar C, Boyd L, Legouis R, Galy V (2011) Postfertilization autophagy of sperm organelles prevents paternal mitochondrial DNA transmission. Science 334: 1144–1147.