有望填补PTEN缺陷治疗空白！GSK2636771+化疗组合闪亮登场

引言

2021年7月4日 ，在欧洲肿瘤内科学会胃肠癌世界大会上，新型PI3Kß抑制剂 GSK2636771联合紫杉醇用于治疗一线化疗后进展的PTEN 缺陷晚期胃癌患者，且产生了令人鼓舞的临床活性和可耐受的安全性。

PTEN——让PD-1抑制剂也力不从心的基因

PTEN是一种抑癌基因，PTEN 缺失可能导致PD-1抑制剂有效率低。这个结论在一项接受Pembrolizumab或Nivolumab治疗的黑色素瘤队列研究中得到了证实。黑色素瘤患者中，PTEN缺失与TIL减少正相关，PTEN高表达会对抗PD-L1免疫治疗表现出好的疗效。

（图片来源：大乘医学资讯）

基于这种结果，让治疗PTEN缺陷的研究都停滞不前。知己知彼，了解其作用机制，才能与之抗衡。其在抑制肿瘤中主要通过4种途径，其中之一为PI3K途径。研究发现PTEN缺失，会导致PI3K通路增强，会增加肿瘤免疫抑制因子的表达，导致肿瘤浸润T细胞减少，抑制自我吞噬，从而导致T细胞介导的细胞死亡。换一种思路，也就是说，模仿PTEN基因抑制PI3K这个通路，那么就可以抑制这种癌症的发展！

GSK2636771应运而生 为PTEN缺失患者带来希望

从会上公布实验数据来看，此次试验的主要目的是确定推荐的2期剂量和无进展生存期（PFS）评估。重要次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

此次发表数据是根据研究NCT02615730中的 1b/2期试验结果，本次试验纳入 42 名患者，其中有28名患者在治疗的第 1、8 和 15 天接受了200 mg 每天一次联合 80 mg/m2的紫杉醇治疗。所有入组患者的中位年龄为 59 岁（范围 32-88）。

研究人员发现GSK2636771联合紫杉醇的中位PFS为12.1周（95% CI，11.1-13.2），OS为 33.4 周（中位随访 29.9 个月）。其中，在接受200mg剂量的患者中观察到 ORR为17.9% 。患有PTEN缺失的肿瘤患者，组织评分为 0 ，其PFS为18.9周，而其他PTEN部分缺失的肿瘤患者PFS为11.6周，组织评分为1至99（P=0.026)。在接受 PTEN 治疗的疗效评估队列中，50%的患者出现肿瘤缩小。与PTEN缺失组在27.4周相比，PTEN全部缺失的患者的OS更长。

在研究中，10名患者中有部分处于试验的1b期未能通过筛查。其中有5名患者接受了300mgGSK2636771，3名患者接受了200mg GSK2636771。在 300 mg 组中，2名患者观察到剂量限制性毒性，并且在招募另外2名患者后，观察到3级低钙血症。在200mg组中，未观察到剂量限制性毒性。

观察到的最常见不良事件(AE)为是中性粒细胞减少 (38.1%)、周围神经病变 (28.8%)、厌食 (21.4%)、腹泻 (16.7%) 和肌痛 (14.3%)。

PI3K联合PD1 提供治疗新思路

实验中，在小鼠模型中，分别用PI3K抑制剂（GSK2636771）、抗PD-1抗体或二者联用处理.从图C可以看出 ，PI3K抑制剂联合PD-1抑制剂对肿瘤的抑制作用最大,显著延长小鼠生存期!

在对抗肿瘤的漫漫长路中，GSK2636771能够实现口服的选择性抑制PI3Kβ，无疑是一大突破性进展。这不仅有望填补了PENT缺失治疗空白，也为胃癌治疗提供更多可能。

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