大型队列研究：抽烟饮酒与糖尿病、恶性癌症显著相关，吃辣有益健康
慢性病在我国导致了重要的人群疾病负担[1-2]。2017年全球疾病负担研究报道，根据伤残调整寿命年，我国疾病负担排名前4位的为脑卒中、缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺癌，而肝癌和胃癌分别排名第7和第12位[1]。2020年发表的1项纳入7.5余万名成年人的全国代表性调查显示，我国糖尿病患病率为11.2%[3]。
以往西方人群研究证据显示，吸烟、过量饮酒、体力活动不足、不健康的膳食习惯、肥胖等行为生活方式问题是心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）、糖尿病和恶性肿瘤等主要慢性病的独立危险因素[4-5]。行为生活方式具有可改变性，通常作为慢性病一级预防的切入点。血压、血脂、血糖等慢性病的生物学危险因素亦可通过行为生活方式干预改变。
与西方人群相比，中国人的行为生活方式和疾病谱有较大不同。在生活方式方面，吸烟和饮酒主要在男性中常见；职业性体力活动所占比例较高，而休闲体力活动占比较低；蔬菜摄入足够，水果和蛋类摄入不足；具有独特的饮茶和吃辣行为。在疾病谱方面，CVD中的出血性脑卒中（hemorrhagic stroke，HS），消化系统恶性肿瘤中的食管癌、胃癌、肝癌，COPD等的发病率均较高[6]。因此，西方人群中确定的病因学证据不一定适用于中国人群。
此外，一些行为生活方式并非独立的随机分布在人群中，常伴随发生在某些特征的人群中；而这种聚集性在不同社会文化背景的人群中又会有所不同。因素之间复杂的交互作用对疾病风险有何影响也值得探讨。最后，研究健康生活方式与主要慢性病的关联有助于确定综合生活方式干预对我国慢性病负担可能带来的收益。近年来，以中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank，CKB）为代表的国内研究证据报道了生活方式与主要慢性病的关联。
中国慢性病前瞻性研究于2004-2008年招募了来自全国5个城市和5个农村地区的50余万名30~79岁成年人（平均年龄51岁），截至目前最长随访16年，平均随访13年，累计随访600余万人年[7]，已发表文章多基于平均随访7年的数据。中国慢性病前瞻性研究在基线时收集了有关生活方式和其他暴露的详细信息，并储存了生物学样本以供后续扩大可研究的暴露和疾病范围。中国慢性病前瞻性研究具有样本量大、覆盖地区和人群特征广、随访期长的优势，使之有机会更深入地开展剂量-反应关系、疾病临床亚型、以及不同人群特征的亚组分析，为病因推断提供强有力的证据。
随着中国慢性病前瞻性研究随访时间的延长，越来越多高质量的慢性病病因研究证据涌现。中国慢性病前瞻性研究已发表的前瞻性分析文章报道生活方式与主要慢性病的关联，提示吸烟、过量饮酒、体力活动不足、不健康的膳食习惯、肥胖等行为生活方式是主要慢性病的独立危险因素。本文将对中国慢性病前瞻性研究项目已发表的行为生活方式与主要慢性病间关联的研究证据进行综述。
在中国，男性的吸烟率显著高于女性。中国慢性病前瞻性研究的研究对象在基线时自报吸烟率分别为64.2%和2.1%[8]，其研究结果提示，吸烟与CVD、肺癌、COPD和糖尿病的风险相关[9-10]。
在调整年龄、地区、饮酒和文化程度后，在男性中，与从不吸烟者相比，吸烟者死于CVD、肺癌、COPD和糖尿病的HR（风险比）值，在城市人群中依次为1.63（95%CI：1.49~1.77）、2.98（95%CI：2.66~3.33）、4.61（95%CI：3.71~5.71）和1.18（95%CI：1.12~1.25），在农村中依次为1.24（95%CI：1.17~1.32）、2.30（95%CI：2.13~2.48）、1.41（95%CI：1.31~1.51）和1.10（95%CI：1.05~1.15）。
主动戒烟坚持≥5年者的死亡风险接近从不吸烟者；20岁前开始吸烟者的死亡风险高于20~24岁开始吸烟者。在城市人群中，随着吸烟量的增加，个体死于CVD、肺癌和COPD的风险也增加；在农村人群中，这种剂量-反应关系仅见于肺癌的死亡风险。糖尿病的发病风险与吸烟量和开始吸烟年龄呈剂量-反应关系。在女性中，吸烟与主要慢性病风险相关。与从不吸烟者相比，女性吸烟者死于肺癌的风险增加幅度类似于男性的结果；而女性吸烟者死于CVD、COPD的风险以及发生糖尿病的风险增加幅度高于男性。
中国人群中，男性饮酒率高于女性。33.1%的中国慢性病前瞻性研究男性研究对象自报每周饮酒，而女性仅有2.2%[11]。中国慢性病前瞻性研究结果发现，自报饮酒量与CVD发病风险呈U形关联[12]。在调整年龄、性别、文化程度、收入和吸烟后，在男性中，相比不饮酒或过量饮酒者，自报饮酒量为每周100 g纯乙醇者发生急性心肌梗死、缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）和HS的风险均最低。
然而，在中国慢性病前瞻性研究人群中基于孟德尔随机化设计思路的分析并不支持适量饮酒对CVD的保护性关联。在男性中，基因型和地区决定的饮酒量与脑卒中呈连续性正相关，单位饮酒量与HS的关联强度大于IS，基因型和地区决定的饮酒量每增加280 g，对应HS和IS的HR=1.58（95%CI：1.36~1.84）和1.27（95%CI：1.13~1.43）；基因型和地区决定的饮酒量与急性心肌梗死不相关。在女性中，观察性分析未发现自报饮酒量与CVD发病风险的关联；由于女性饮酒者比例过低，基因型与饮酒量和CVD发病风险均不相关。
观察性分析与因果关联分析结果的不一致可能由于观察性分析结果受到混杂与倒置因果的影响。比如，少量饮酒者可能是由于已患慢性病或处于疾病前期而减少饮酒量，从而导致其发病风险高于适度饮酒者。
中国人群中，蔬菜的摄入水平普遍较高，但对水果摄入较低。与西方人群食用新鲜和加工水果不同，中国人群习惯生食新鲜水果。仅18%的中国慢性病前瞻性研究对象基线自报过去1年每日摄入新鲜水果[13]。中国慢性病前瞻性研究研究结果发现，新鲜水果摄入与CVD和糖尿病的发病风险相关，也与糖尿病患者死亡和发生主要心血管并发症的风险相关[13-14]。
在调整性别、年龄、文化程度、收入、饮酒、吸烟、体力活动、饮食后，与过去1年从不或很少吃水果者相比，每日吃新鲜水果者死于CVD的风险、以及发生急性冠心病事件（major coronary event，MCE）、IS、HS的HR=0.60（95%CI：0.54~0.67）、0.66（95%CI：0.58~0.75）、0.75（95%CI：0.72~0.79）、0.64（95%CI：0.56~0.74）。新鲜水果摄入量与上述结局呈剂量-反应关系，保护性关联在不同年龄、性别、城乡等特征人群中无差异[13]。
在基线未患糖尿病的成年人中，在调整性别、年龄、文化程度、收入、饮酒、吸烟、体力活动、BMI、糖尿病家族史、饮食后，每日吃新鲜水果者较从不或很少吃水果者的糖尿病发病风险为0.88（95%CI：0.83~0.93）。而在基线糖尿病患者中，每日吃新鲜水果者较从不或很少吃水果者的死亡风险与发生主要心血管并发症的风险分别为0.79 （95%CI：0.72~0.87）和0.86（95%CI：0.82~0.90）[14]。
2016年中国居民膳食指南推荐每日摄入40~50 g鸡蛋（约0.8~1枚）[15]，然而中国人群的摄入量仍普遍不足。在中国慢性病前瞻性研究对象中，仅13%的研究对象基线自报过去1年每日摄入鸡蛋，近50%的研究对象每周1~3 d会摄入鸡蛋[16]。
西方人群中关于鸡蛋摄入量与CVD发病风险的关联研究结果仍未达成一致；最近发表的1项系统综述提示两者间不存在关联[17]。中国人群鸡蛋与肉类摄入量低于西方人群的摄入水平[18]。在这样的膳食背景下，中国人群中鸡蛋与CVD的关联可能与西方人群研究不同。
中国慢性病前瞻性研究的研究结果发现，在调整性别、年龄、文化程度、收入、婚姻状况、饮酒、吸烟、体力活动、BMI、腰臀比、高血压、阿司匹林、CVD家族史、维生素、饮食模式后，与过去1年从不或甚少摄入鸡蛋者相比，每日摄入鸡蛋的研究对象发生CVD的HR=0.89（95%CI：0.87~0.92），IHD、IS和HS的HR=0.88（95%CI：0.84~0.93）、0.90（95%CI：0.85~0.95）、0.74（95%CI：0.67~0.82）[16]。
中国的茶文化历史悠久。中国慢性病前瞻性研究对象中，50.7%的男性和21.3%的女性基线自报过去1年每周饮茶；89.5%的每周饮茶者习惯饮用绿茶[19]。实验室研究证据提示茶叶中的茶多酚（尤其是类黄酮）有抗炎症、抗动脉粥样硬化、抗癌等多种效应[20]。
中国慢性病前瞻性研究结果显示，在调整性别、年龄、文化程度、婚姻状况、饮酒、吸烟、体力活动饮食、CVD家族史、BMI、高血压和糖尿病后，与过去1年从不饮茶者相比，每日饮茶者新发IHD、MCE的HR=0.92（95%CI：0.88~0.95）和0.90（95%CI：0.82~0.99），新发IS和HS的HR=0.92（95%CI：0.89~0.96）和0.86（95%CI：0.80~0.93）[21]。
中国男性中，吸烟、饮酒、饮茶习惯表现出一定的聚集性。在中国慢性病前瞻性研究的男性中，每日茶叶消耗量越多者、以及习惯饮烫茶者，其吸烟率和吸烟量、以及每日饮酒率和饮酒量都相对更高。吸烟、过量饮酒、烫饮都是明确的致癌因素[22-24]。在中国人群这种特定聚集的行为生活方式习惯下，饮茶是否仍有期望的抗癌作用尚需进一步研究。
中国慢性病前瞻性研究显示，在调整年龄、性别、文化程度、婚姻状况、收入、体力活动、饮食、BMI、恶性肿瘤家族史后，在不吸烟也无过量饮酒习惯的成年人中，饮茶与发生恶性肿瘤、肺癌、结直肠癌、肝癌的风险无关联[25]。无论是否饮茶，恶性肿瘤风险均随吸烟量、饮酒量的增加而增加。另外，吸烟和过量饮酒与烫饮习惯还有协同作用，相比没有这3种习惯的成年人，具有这3种习惯的成年人食管癌风险HR=5.01（95%CI：4.00~6.28）[26]。
辣椒作为辛香味调料，是世界饮食文化的重要组成之一。30%的中国慢性病前瞻性研究对象基线自报过去1个月每周6~7 d会吃辣食，但这一频率存在显著的地域差异[27]。每周吃辣者最常食用新鲜辣椒和干辣椒。另外，辣食摄入频率不同者的生活方式存在一定差异，即摄入频率高的人群中，高盐饮食、零食、油炸食物、饮茶、饮酒和吸烟的比例也较高，提示分析辣食摄入与疾病关联时应充分考虑辣食摄入对生活方式的影响[28]。既往实验室研究和小规模的人群研究提示辣椒及其主要的生物活性物质辣椒素（capsaicin）可能对机体产生有益作用[29]，但研究结论不完全一致。
中国慢性病前瞻性研究结果显示，在调整年龄、性别、文化程度、婚姻状况、饮酒、吸烟、体力活动、BMI、饮食、高血压、糖尿病、慢性病家族史（包括恶性肿瘤、CVD、糖尿病）后，与过去1个月不常吃辣食者（<1 d/周）相比，常吃辣食者（6~7 d/周）的总死亡风险HR=0.86（95%CI：0.82~0.90），死于恶性肿瘤、IHD和呼吸系统疾病的HR=0.92（95%CI：0.85~0.99）、0.78（95%CI：0.67~0.89）、0.71（95%CI：0.62~0.81）[27]。
虽然体力活动对健康的益处已经得到公认，但既往研究多在高收入国家开展。大部分研究主要关注休闲时间的体育锻炼，而非总体力活动水平与疾病的关联。然而，包括中国在内的大多数中低收入国家，其他类型的体力活动（如工作和家务）相对更多[30]。中国慢性病前瞻性研究对象平均每日总体力活动水平（MET-h/d）为21.5，男性（22.9）高于女性（20.6）。每日总体力活动水平中，约2/3来自职业相关的活动，男性（77.6%）高于女性（59.8%）[31]。
研究结果显示，在调整性别、年龄、地区、收入、文化程度、饮酒、吸烟、新鲜水果摄入、静坐时间、自报健康状况后，与过去1年总体力活动水平最低的20%成年人相比，最高的20%人群的MCE发病风险HR=0.77（95%CI：0.74~0.80）；体力活动水平每增加4 MET-h/d（相当于每天快走约1 h），发生MCE、IS、ICH的风险及死于CVD的风险HR=0.91（95%CI：0.89~0.93）、0.95（95%CI：0.94~0.96）、0.94（95%CI：0.92~0.96）。
总体力活动与IHD和IS的发病风险、以及CVD死亡风险均呈线性相关，但与ICH发病风险的关联强度在体力活动最高20%者中有所减弱[32]。体力活动与CVD的关联强度在城乡及不同性别组相似。进一步分析显示，体力活动降低CVD发病风险，约70%的保护性关联是通过改变血液中的代谢产物（主要为脂质和脂蛋白亚类、支链氨基酸、炎性产物）而发挥作用[33]。
中国慢性病前瞻性研究还在城市研究对象中分析了通勤方式与CVD的关联，期望了解积极的交通出行方式与增加的空气污染暴露对CVD的净效应。研究结果显示，在调整性别、年龄、文化程度、婚姻状况、收入、职业、饮酒、吸烟、饮食、体育锻炼、CVD家族史、BMI、高血压、糖尿病、室内空气污染、被动吸烟后，与过去1年骑摩托车、乘（驾）机动车或公共交通通勤者相比，步行通勤者新发IHD的HR=0.90（95%CI：0.84~0.96），与脑卒中风险无关；骑车通勤者新发IHD、IS的HR=0.81（95%CI：0.74~0.88）和0.92（95%CI：0.84~1.00），与HS风险无关[34]。除此之外，中国慢性病前瞻性研究还显示，总体力活动水平增加可以降低肝胆疾病的发病风险[35]。
与过去1年总体力活动最低的20%成年人相比，最高的20%人群中发病风险分别为非酒精性脂肪肝（HR=0.62，95%CI：0.53~0.72）、病毒性肝炎（HR=0.73，95%CI：0.62~0.87）、肝硬化（HR=0.76，95%CI：0.66~0.88）、肝癌（HR=0.81，95%CI：0.71~0.93）、胆结石（HR=0.86， 95%CI：0.81~0.90）、胆囊癌（HR=0.51，95%CI：0.32~0.80）和胆管癌（HR=0.55，95%CI：0.38~0.78）[35]。
体重、体脂测量指标可以用来反映个体进食热量和体力活动消耗的平衡状态。中国慢性病前瞻性研究人群基线时超重（BMI=24.0~27.9 kg/m2）率为32.9%，肥胖（BMI≥28.0 kg/m2）率为9.9%；40.2%达到中心性肥胖前期或中心性肥胖[36]。正常体重者（BMI=18.5~23.9 kg/m2）中存在一定比例的中心性肥胖前期（腰围：男≥85 cm、女≥80 cm；10.4%）和中心性肥胖（腰围：男≥90 cm、女≥85 cm；2.7%），而超重者中也存在一定比例（28.5%）的非中心性肥胖者。随BMI或WC增加，人群中高血压、糖尿病、血脂异常的患病率均呈上升趋势[36]。
中国慢性病前瞻性研究的多项研究显示，BMI和腰围分别与IS、HS、IHD、糖尿病、COPD、非酒精性脂肪肝、胆结石、结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、宫颈癌等多种慢性病的发病和死亡风险存在关联，BMI和腰围还与收缩压和舒张压相关[37-45]。
当将CVD、恶性肿瘤、COPD、糖尿病合并为主要慢性病进行分析时，在调整年龄、地区、性别、文化程度、吸烟、饮酒、体力活动、饮食后，与正常体重者相比，超重和肥胖者的发病风险HR=1.26（95%CI：1.24~1.27）和1.59（95%CI：1.57~1.62）；腰围每增加5 cm，主要慢性病的发病风险HR=1.10（95%CI：1.09~1.10）。BMI过低或过高均与全死因死亡风险增加有关；而腰围与全死因死亡风险呈正性关联[42]。
中国慢性病前瞻性研究中定义了6类健康生活方式：从不吸烟和已戒烟（排除因病戒烟）、非每日饮酒和每日适量饮酒（酒精量：男性<25 g、女性<15 g）、健康的饮食习惯（包括每日摄入蔬菜、每日摄入水果、经常摄入豆类、每周摄入鱼类和限制红肉摄入；至少满足4项）、积极体力活动、健康体重（BMI=18.5~23.9 kg/m2）和健康体脂（腰围：男性<85 cm，女性<80 cm）。中国慢性病前瞻性研究基线调查时，81%的研究对象具有2~4种健康生活方式，仅0.7%的研究对象具有6种健康生活方式[46]。
中国慢性病前瞻性研究报道了健康生活方式与CVD发病、糖尿病发病、全死因和死因别死亡风险均相关[47-49]。如果能坚持这些健康生活方式，在不到10年的时间里，可以预防全人群约68%的MCE、39%的IS及73%的2型糖尿病［47-48]。进一步的分析又确认了生活方式干预对降低我国人群全死因死亡和多类死因别死亡负担的重要意义，即坚持健康生活方式可以减少大约39%的总死亡，由HS、恶性肿瘤和呼吸系统疾病导致的死亡分别可减少41%、27%和46%［49]。
综上所述，吸烟、饮酒、饮食、体力活动等行为生活方式是慢性病重要的可干预危险因素，因行为生活方式和疾病谱的差异，以往西方国家研究产生的证据不一定适用于中国人群。近年来以中国慢性病前瞻性研究为代表的大型人群队列研究获得了一系列适用于中国人群的高质量研究证据[30]。
中国慢性病前瞻性研究发现吸烟、饮酒、饮食、体力活动、健康生活方式与心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等主要慢性病存在关联，其中鸡蛋、饮茶、辣食为主要慢性病独特的保护因素。“健康中国2030”战略的推进需要更多中国人群相关的科学证据，不仅能够支持疾病指南和公共卫生政策的制订[50]；也可促进大众健康科普，即从源头保证科普知识的前沿性、科学性和权威性。
中国慢性病前瞻性研究项目未来还将继续围绕着行为生活方式与慢性病的关联开展更多研究，如利用重复调查收集的数据评价长期行为生活方式的变化及对慢性病风险的影响；随着新发疾病数量的增加，可针对发生频率略低的慢性病病种开展研究；通过基因-环境交互分析探讨健康生活方式能否抵消遗传因素的不良影响；利用多组学方法探索生活方式与慢性病关联黑箱背后的可能机制[51]。同时也期待更多的中国人群的队列研究，获取适用于更广泛人群、地域特征的病因学证据。