专家述评：视神经炎的分类及诊疗进展
视神经炎（optic neuritis，ON）是由多种病因导致的急性视神经的炎性病变。随着生物免疫学技术及影像学技术的发展，人们逐渐认识到这一貌似简单的疾病背后的发病机制却千差万别，病变受累部位也不仅仅局限在视神经。国内亚洲人群的ON与西方典型的脱髓鞘视神经炎不论从发病年龄、临床表现及预后均存在差异。本文通过总结目前ON的研究进展，结合国内临床常见疾病谱，对ON的分类、诊断、鉴别诊断与治疗做一概述，有助于临床诊疗的规范化及个体化。
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流行病学
全球单侧ON的年发病率为0.94/100000-2.18/100000。日本的流行病学数据显示年发病率为1.62/100000，与全球平均发病率接近。Meta分析数据显示，北半球及高纬度地区的发病率高，男女比例在北欧为1∶3。而日本1992-1993年新发病的550例患者中，男女比例为1∶1.22。目前尚无国内ON流行病学数据，但近期开展的全国范围大规模流行病学调查结果有望在不久公布。
双眼同时罹患的ON在白种人中发病率较低，de la Cruz等的回顾性分析中，4年间仅有15例患者，但在日本流行病学数据中高达28.2%。其原因与人种差异导致的ON疾病谱分布不同密切相关。在双眼同时发病的患者中，发展为多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的概率较低，不同病因导致的ON患者预后差异很大。
有研究表明，中枢神经系统脱髓鞘疾病（包括ON）尚与EB病毒感染、感染后及HLA-DRB1*1501密切相关。
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分类
以往国内将ON按照受累部位分为球后ON（无视盘水肿）和视盘炎（伴有视盘水肿）。该分类虽然简洁明了，但未从发病机制及临床特性加以区分。2008年，Petzold等将免疫介导的ON患者结合临床特征、预后及血液水通道蛋白抗体（aquaporin 4-immunoglobulin G，AQP4-IgG）做了病因分类。
（1）MS相关ON（MS-ON）。ON是MS病程中的首次中枢神经系统脱髓鞘事件和（或）复发。患者如首次罹患ON可称为临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）。25%的MS患者首发症状为ON，且确诊的MS患者中75%伴有视神经受累。
（2）视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）相关ON（NMO-ON）。自2004年Lennon等发现NMO患者血清中存在特异性AQP4-IgG后，NMO已经从MS的疾病谱中独立出来，成为单独一类疾病。NMO病程中视神经受累可以是首发症状，也可以是病程的一部分。NMO-ON临床转归与MS-ON不同：多为双眼急剧视力下降或短期内双眼先后受累；对糖皮质激素（简称激素）冲击治疗反应差；有发展为长节段横贯性脊髓炎的风险。
（3）慢性复发性炎性视神经病变（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION）。患者对激素治疗敏感，撤激素易复发，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）中常伴有视神经鞘膜的强化，通常需要免疫抑制剂维持治疗。
（4）孤立性ON（solitary isolated ON，SION）。病变经过长期随访仅局限在视神经，脑MRI正常，无MS证据。
（5）复发性孤立性ON（recurrent isolated ON，RION）。患者ON反复发作，但无中枢系统MS样损害。
上述分类强调了发病机制、临床及影像学特征，有助于指导患者预后的判断和治疗：MS-ON患者建议采用β干扰素类药物进行免疫调节；NMO-ON患者应选择相应的免疫抑制剂；CRION患者激素递减应缓慢且需要加用免疫抑制剂。但不难看出CRION、SION及RION的分类中仍有交叉、重叠，部分可以相互转化。很多系统性疾病，特别是结缔组织病：结节病（sarcoidosis）、韦格肉芽肿（Wegener granulomatosis）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥综合征（sjogren syndrome，SS）均可有视神经的受累，与CRION和RION的临床表现相似。因此，上述分类并不能完全囊括临床所有类型的ON，同时也表明ON疾病谱较广泛，对其的认识尚有待深入。2014年中华医学会发表了ON的诊断与治疗专家共识，文中对ON的分类结合了病原学。2014年Toosy等的综述中提出了典型ON与非典型ON的概念。
（1）典型 ON。特指与MS或中枢神经系统脱髓鞘疾病相关的ON：白种人多见；青年多见；急性单眼视力下降、视野缺损伴轻度转眼痛；视盘正常或轻度水肿；激素冲击治疗后视功能显著改善；可发展为中枢神经系统脱髓鞘疾病。
（2）非典型 ON。多见于亚洲及波利尼西亚人群；发病年龄＞50岁或＜12岁；双眼同时或相继受累；严重眶周疼痛或无痛; 严重视力丧失，在发病3周后仍无恢复或视力仍进行性下降；高度视盘水肿、出血，黄斑星芒样渗出，视网膜水肿；前节炎症反应（图1）。
该分类的意义在于将有发展为MS风险的ON患者明确诊断后，可以进行相应的预防性治疗，而将不典型ON做进一步的病因学筛查：如结节病、SLE、SS、结核、梅毒、巴尔通体病、病毒感染等。
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临床特征
典型的ON为青、中年发病，女性多见，表现为急性单眼视力下降、视野缺损伴色觉障碍。疾病前期或初期有轻度转眼痛。视力下降在数天内达到高峰，少数2周内仍可下降。视力可从20/20到无光感，发病时视力低于20/200的患者占36%。色觉以红色觉饱和度下降尤为明显，患者常主诉视物发暗及水洗感。对比敏感度也是评价ON患者视功能损害的敏感指标之一。急性期视野缺损表型多样：中心暗点、旁中心暗点、水平弓形缺损及偏盲在内的弥漫或局灶性缺损。查体时视盘可表现为正常或轻度水肿，水肿患者约占1/3。严重的视盘水肿及出血、视网膜大量渗出及黄斑星芒样渗出，需要与其他疾病进行鉴别。单侧ON或双侧病变不对称时可存在相对性瞳孔传入障碍（relative afferent pupillary defect，RAPD）。急性期影像学显示视神经的信号异常、强化或增粗，部分有发展为MS风险的患者脑内可见脱髓鞘病灶（图2、3）。
典型ON的治疗效果良好，预后佳。北美著名的ON临床试验（ON treatment trial，ONTT）研究，不但早已成为ON循证医学史上的里程碑，也是近20余年来用于指导MS及其他中枢神经系统脱髓鞘疾病的原则之一。其核心结论为：①早期大剂量静脉激素冲击治疗可以加速视力恢复，但不改变预后;②口服激素增加ON的复发，不推荐使用；③ON转化为MS的概率与脑内脱髓鞘斑块的数量成正比。
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鉴别诊断
视力下降与视野缺损是很多眼部疾患的共同症状，确诊ON时需要详细询问病史并结合查体、必要的辅助检查进行鉴别诊断。下述为常易误诊为ON的疾病。①非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）：中老年发病、晨起后出现无痛性水平视野缺损。视盘水肿、线状出血（图4）。激素治疗后视功能无显著改善。急性期MRI显示视神经无明显强化。脑内可存在少量点片状缺血灶，与MS的硬化斑不同。②压迫性视神经病变：后部压迫早期视盘可表现正常或轻度苍白，容易误诊为球后ON。压迫性视神经病变常为无痛性，激素治疗无效。如果患者临床转归与典型ON不符，必须进行影像学检查。③Leber遗传性视神经病变：青年男性多见，表现为无痛性急性视力下降，双眼可同时或间隔发病。急性期眼底视盘充血、色红，但荧光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）显示无荧光渗漏，为假性水肿。慢性病程，双侧视神经萎缩。诊断中，母系家族史为重要的依据，可行线粒体DNA的突变检测以确诊。④中心性浆液性脉络膜视网膜病变（简称中浆）：常因急性视物变暗、模糊就诊。检眼镜（眼底镜）下观察视盘形态、颜色正常，易误诊为球后ON。但无明显转眼痛、无RAPD、Amsler格视物变形可将其与ON鉴别。视网膜相干光断层扫描（optical coherent tomography，OCT）及FFA检查可确诊。⑤急性区域性隐匿性外层视网膜病变（acute zonal occult outer retinopathy，AZOOR）：多为青年女性，因急性视野遮挡就诊。部分患者有闪光感、无明显转眼痛、RAPD可阳性、视盘周围萎缩色素弧。视野检查出现颞侧缺损或生理盲点扩大。OCT检查中可发现外层视网膜感光细胞层结构破坏。⑥眼眶炎性假瘤：急性视力下降伴眶周疼痛。影像学中除视神经及鞘膜信号异常外，尚有眼肌、软组织、邻近脑膜的强化（图5）。对激素治疗敏感，但撤激素后易复发。长期治疗需要免疫抑制剂。该类疾病的部分特征与CRION和RON类似，需要进一步行血液学检查明确是否存在系统性疾病的潜在可能。⑦先天性视盘发育异常：拥挤、倾斜视盘、视盘玻璃疣等先天性发育异常的假性视盘水肿需要与ON鉴别。⑧非器质性视力下降：部分儿童的转换障碍（癔症）可以双眼视力下降来诊，常诊断为“球后ON”。
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影像学检查
影像学检查是ON诊断及鉴别诊断中不可缺少的。ON急性期视神经信号异常、增粗、强化（图2）。MS高风险患者脑内还可见无临床症状的脱髓鞘病变（图3）。我们发现不典型ON患者视神经的异常信号与典型ON存在差异。NMO患者急性期脊髓出现超过3个节段的损害，病灶可强化（图6）。
眼眶及头颅MRI可以清晰地显示眶内或鞍区占位，部分性质的肿瘤需要注射增强造影剂后显示清晰。
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OCT的应用
OCT不但是鉴别视网膜疾病的重要辅助检查，也可对ON患者视盘周围视网膜神经节细胞及黄斑节细胞层厚度进行观察随访，对患者的预后加以评估。Petzold等研究显示，不论是ON还是无视神经受累的MS患者，视网膜神经纤维层（retinal nerve fibre layer，RNFL）均较正常同年龄组变薄。我们关于ON患者的随访研究也显示了同样的趋势（图7）。
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治疗及进展
ON治疗的循证医学证据来自ONTT研究，在此基础上针对不同类型的ON均有一些指南。
（1）急性发作期。大剂量激素静脉冲击治疗，后续口服激素维持，逐渐减量。典型ON患者可用甲泼尼龙琥珀酸钠1g或500mg每日1次静脉注射，连续3d。随后用醋酸泼尼松1mg/kg/d口服，在2周内减停。不典型ON患者3d冲击治疗后如耐受性好，甲泼尼龙琥珀酸钠可减半继续使用3-5d。特别注意不典型ON患者口服激素减量应缓慢。注意激素禁忌，使用前签署知情同意书。
（2）MS-ON缓解期治疗。首次ON发作伴MRI颅内脱髓鞘病灶的患者，需要联合神经科专家共同给予预防性治疗。治疗药物包括β干扰素、醋酸格拉默、米托蒽醌、那他珠单抗等，根据患者的性别、年龄、婚育情况、经济条件选择。
（3）NMO-ON。急性发作期激素冲击治疗同前，但口服激素需要缓慢减量并维持在中小剂量（2.5-20mg/d），同时加用免疫抑制剂：硫唑嘌呤、麦考酚酯、甲氨蝶呤、米托蒽醌等。由于上述免疫抑制剂起效需时较长，故短期口服激素需要维持，以免复发。利妥昔单抗（rituximab）作为一种CD20单抗已在欧洲作为治疗NMO的一线药物，但在国内尚未大规模用于临床。
（4）其他不典型ON。这类患者的治疗急性期同前，但目前针对进一步提高视功能及预防复发没有统一的指南，治疗需个体化。部分患者由于存在结缔组织疾病需要与风湿免疫专家共同诊疗。
（5）其他。血浆交换与静脉注射丙种球蛋白主要针对重症ON患者或大剂量激素使用无效或禁忌者。NMO患者联合使用大剂量激素与血浆交换，视力预后优于单纯激素治疗。丙种球蛋白静脉注射的疗效尚存争议，早先小样本循证医学研究显示无效，但个别临床观察中患者仍有获益。国内由于血浆交换实施困难且费用昂贵，目前尚无循证医学证据。
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展望
ON虽然为最常见的视神经疾病，但其病因复杂，临床表现不尽相同，且亚洲人群具有自身的特征。对其流行病学特征及发病机制的深入研究，有助于临床诊断及疾病治疗的个体化。
相关链接
中国眼耳鼻喉科杂志 2015年3月第15卷第2期
作者：田国红 孙兴怀（复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科）