【综述】垂体术后的内分泌评估和替代治疗
《Neurosurgery Clinics of North America》杂志 2019 年10月刊载[30(4):491-498.]美国Cedars-Sinai Medical Center的Buttan A 和 Mamelak AN 撰写的综述《垂体手术后的内分泌疗效。Endocrine Outcomes After Pituitary Surgery.》（doi: 10.1016/j.nec.2019.05.009.）
●术前如果存在激素缺乏症，手术后不太可能完全正常。与高分泌状态相关的激素缺乏症一般有更大的机会恢复功能。
●围手术期的类固醇一般不提示没有术前肾上腺功能障碍，实际上可能恶化结果。
●术后立即进行激素评估有时可以提供治愈的保证。然而，纵向随访和评估每个激素轴是至关重要的。
●当一些高分泌性肿瘤(如库欣病和肢端肥大症)接受治疗时，随后的这些激素的缺乏症可能需要在手术后的替代补充。
引言
鞍区和鞍旁区域的肿瘤切除是一种得到确认、高度成功的手术方法。虽然通过经蝶窦或经颅途入路进行手术切除通常可以获得良好的手术结果，但这些手术通常伴有多种并发症的发生。最常见的并发症是暂时性或永久性的下丘脑-垂体轴(HPA)异常和相关的下游激素。本文概述了垂体手术后出现的主要调节障碍，并概述了纠正这些异常的基本治疗策略。
术前评估作为术后功能的指标
即使是用最成功地手术切除肿瘤，术前出现的激素缺乏症不太可能得到纠正。几项研究表明，手术前缺乏的任何单一激素轴有5%至40%的机会正常化;约49%的患者会有轻微的改善。相反，对于高分泌性肿瘤，特别是在没有海绵窦侵袭的患者中，激素正常化的可能性要高得多。
肾上腺轴
围手术期类固醇的作用
有很多种方法处理围手术期类固醇，从以应激剂量的类固醇进行经验性治疗（empiric treatment with stress dose steroids）到逐渐减少（gradual taper）到完整的类固醇节制方案（complete steroid-sparing protocol）。作者通常倾向于类固醇节制疗法，即对术前没有肾上腺功能不全(AI)证据的患者，在围手术期不使用类固醇，而进行常规的、简单的手术。
大多数患者术前下丘脑-垂体轴(HPA)皮质醇轴完整，术后皮质醇水平正常或升高，表现出对手术压力的适当生理反应。在没有接受围手术期类固醇补充的患者中，术后肾上腺功能不全（AI）或尿崩症的发生率似乎没有增加此外，经验性围手术期类固醇会增加骨质疏松（osteopenia）、骨质紊乱（bone derangement）、发病率和潜在的死亡率增加的风险。由于这些原因，在没有可疑的手术相关垂体腺或垂体柄损害的情况下，作者不建议对术前HPA轴完整的患者在围手术期补充类固醇。
术后肾上腺功能不全
在10% - 27%的鞍区肿块中有报道术前肾上腺功能不全（AI），在如颅咽管瘤等进袭性病变情况下，则更为明显，58%的患者术前有继发性肾上腺功能不全（AI）。然而，据报道只有15%到20%的患者在手术后肾上腺功能有恢复，且与年纪轻、肿瘤体积较小(< 2cm)、无功能性肿瘤、血压正常、无术中脑脊液漏有关。当术前肾上腺功能完整时,据报道在4%到9%的患者中,术后发生继发性肾上腺功能不全(AI),约18%可能会有早期短暂的肾上腺功能不全。发生肾上腺功能不全的风险可能也反映了肿瘤大小,扩展到周围的结构,和肿瘤的进侵性以及外科医生的经验。早期术后低钠血症也可能是内源性皮质醇不足的指标，应该提高潜在的继发肾上腺功能不全的怀疑。
评估术后肾上腺功能
使用类固醇节制（steroid-sparing）协议的患者，基线清晨皮质醇可用于评估在术后早期肾上腺功能。数据显示，术前HPA轴完整的患者，在术后48小时恢复到基线皮质醇分泌水平。然而，基线清晨皮质醇并不能诊断肾上腺功能不全（AI），也没有一致性的参数来决定何时应该使用糖皮质激素。几项研究已经表明血清皮质醇水平截断值4 μg / dL启动糖皮质激素,而一个10到15μg / dL水平可能表明肾上腺皮质功能不全的风险相对较低,在术后早期背景下使用促皮质素（cosyntropin）的刺激试验没有被验证且不予推荐。在这种情况下，正常的促皮质素刺激试验反映了肾上腺的功能，但不提供关于下丘脑或垂体功能的额外信息。
在接受围手术期类固醇治疗并逐渐减少到维持剂量（tapered to maintenance dosing）的患者中，正式的动态测试通常在手术后几周进行。对于那些没有术前肾上腺功能不全的患者，另一种方法是在2 - 3天内迅速停用类固醇，并在3 - 5天内在早晨进行基线皮质醇检查，重新评估肾上腺功能。
在作者医院，在垂体手术6周后对手术过程不起眼（unremarkable operative course）和术前肾上腺功能完整的患者进行评估，包括基线清晨皮质醇或更常见的使用250μg促皮质素刺激试验的正式动态试验。作者使用给药30分钟后血清皮质醇大于18 μg/ d的截断值来有效地排除肾上腺功能不全。
术后治疗
如果从临床或生化评估怀疑有肾上腺皮质功能不全，作者通常在早晨开始使用15毫克始氢化可的松，下午则用5毫克氢化可的松，尽管也可以使用基于体重的计算图表（nomograms）。病人继续使用这种剂量，直到几周后作为门诊病人进行正式的动态测试，以确定是否需要继续治疗。对于持续性肾上腺皮质功能不全，应随后调整氢化可的松，以优化临床需要和使超生理替代（supraphysiologic replacement）的影响最小化。最常见的长期剂量是上午10毫克，下午5毫克，但会根据患者的具体需要进行调整。
库欣病
库欣病(CD)的特征是由于垂体ACTH腺瘤导致皮质醇超量。如果手术是有效的，可以在术后即刻(<7天)阶段期待有肾上腺功能不全。术后早期肾上腺功能的评估是至关重要的，应在术后第一周内用清晨基线皮质醇或24小时尿游离皮质醇进行评估。在大多数情况下，在病人仍在住院期间，术后不使用类固醇以评估清晨的皮质醇水平。另一种策略是在术后1周在非卧床走动的情况下评估肾上腺功能，考虑启动术后类固醇。
对库欣病的术后治疗
缓解中的患者应开始使用类固醇治疗肾上腺功能不全。对于那些没有缓解的患者，再次(repeat)手术被认为是一线治疗。在作者医院，术后每6小时评估皮质醇，如果皮质醇低于4μg/dL，就开始使用糖皮质激素。如果肿瘤切除不可行，其他的选择可能包括半切除(hemiphysectomy )或全垂体切除(total hypophysectomy)、放射治疗、药物治疗或双侧肾上腺切除术。
甲状腺轴
术前甲状腺功能完整时，术后新的甲状腺功能减退症的发生率约为3%，常与其他垂体激素缺乏症有关。然而，只有7%的先前存在的继发性甲状腺功能减退症患者在无功能性肿瘤手术后恢复。继发性甲状腺功能减退症通常较轻，因为一小部分甲状腺功能独立于促甲状腺激素(TSH)。
术后评估甲状腺的功能
如果怀疑有术后早期甲状腺功能障碍，应同时获得游离甲状腺素(FT4)或游离甲状腺素指数，以及TSH进行评估。在继发性(或第三期tertiary)甲状腺功能减退症中，TSH在周围甲状腺素水平低的情况下可能偏低或不适当的正常（inappropriately normal），这反映出反应不足。术后即刻，早期低钠血症可能是甲状腺功能障碍的一个指标，尽管低钠血症通常较轻。一个重要的考虑是围手术期应激剂量类固醇或多巴胺激动剂治疗给药，可以抑制垂体TSH的释放。
在临床没有怀疑有甲状腺功能减退症早期发作的情况下，在手术后4 - 6周对甲状腺功能进行评估。如果TSH和游离T4都在正常实验室参数的低限，对患者的解释可能会产生误导。如果可能，术前进行甲状腺功能检查，可以帮助比较。
治疗
即使在已有原发性甲状腺功能减退症的患者中，如果怀疑存在促甲状腺激素细胞受损（thyrotroph compromise），TSH就不再是充分甲状腺激素替代治疗的可靠指标。FT4水平更能反映手术后甲状腺激素替代充足，正常的TSH水平实际上可能意味着替代不足。在作者医院，在没有其他禁忌证的情况下，FT4水平，维持在各自实验室参考正常值的中上限。可开始以每天25μg的低剂量使用左旋甲状腺素，如有必要，可逐渐滴定增加到25μg，以达到1.6μg/kg/天的完全替代剂量，使FT4保持在正常的中至上限。术后6周和3个月评估甲状腺激素替代的有效性，以确保足够的替代，并在其后定期进行评估。
分泌促甲状腺激素的肿瘤
功能性促甲状腺激素细胞腺瘤是罕见的，仅占所有垂体腺瘤的0.85%至2.8%。围手术期甲亢的处理包括放射性碘、β-阻滞剂和抗甲状腺药物，如甲巯咪唑、甲状腺切除术或生长抑素类似物。手术被认为是一线治疗，60%的大腺瘤得到缓解，甲状腺功能恢复正常，58%到75%的患者得到缓解。然而，据报道，只有40%的患者可以通过手术完全治愈当无法手术或存在复发性不可切除的疾病时，生长抑素类似物在使甲状腺激素水平正常化、缩小甲状腺肿体积和减小肿瘤大小方面表现出益处。
性腺轴
据报道，术后新发性腺功能障碍的发生率为1% - 5%。如果术前存在促性腺激素功能障碍，16%至22%的无功能性腺瘤可在没有因垂体柄受压，而导致泌乳素升高的情况下得到恢复。许多患者即使在肿瘤切除后，仍然存在促性腺激素减少性性腺功能减退，激素替代治疗依赖于多种因素。
术后评估
对患者先前存在性腺功能减退症的治疗，激素替代可以在围手术期背景下继续。在术后几周，典型的术后激素评估包括卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)，以及终末器官的激素（end-organ hormones）、女性的雌二醇和男性的睾酮。低水平或不适当的正常LH和FSH在低睾酮或雌二醇的背景下提示低促性腺激素分泌不足的性腺功能减退症(hypogonadotropic hypogonadism)。对于绝经前的妇女，月经周期的恢复或维持通常反映了完整的下丘脑-垂体-性腺轴。男性应进行空腹清晨睾酮筛查，在至少两个不同的场合显示睾酮低。
治疗
女性 绝经前妇女，激素替代对子宫内膜更新是重要的，以预防骨质疏松症，保护心血管。市面上有各种口服的、阴道内使用的和经皮肤的制剂。在绝经后早期的妇女中，应讨论激素替代疗法的风险和益处，并应根据病人的症状和其他风险因素进行个体化治疗。一般不建议对60岁以上、绝经10年后或心血管疾病风险升高的妇女进行激素替代。
男性 有性腺机能减退症症状的男性经生化确认，应开始睾酮的替代治疗。有几种剂型可供选择，替代的目的应是改善性腺功能减退症状和维持第二性征。在老年男性中，随着年龄的增长，睾丸激素的分泌通常会自然下降。年龄较大的男性，尤其是那些没有明显症状的男性，用睾酮替代是有争议的。
生长激素轴
即使在其他方面保留垂体功能，术前生长激素缺乏症(GHD)会影响到30% - 41%接受垂体手术的患者。在有其他垂体激素缺乏症的情况下，生长激素缺乏症(GHD)的可能性也会增加。约10%的患者术后会恢复功能，而6%的患者会出现新的功能障碍。高达60%的治愈的肢端肥大症患者可以发生生长激素缺乏症(GHD)，患者可能需要替代治疗。
术后生长激素缺乏症的评估
在作者的医院，他们在术后约6周评估生长激素缺乏症(GHD)。较低的胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)低于年龄匹配平均值2个标准差，是生长激素缺乏症(GHD)的95%的阳性预测值；然而，许多生长激素缺乏症(GHD)患者的IGF-1水平是正常的，对这些患者，刺激试验尤其有用。胰岛素耐量试验(ITT)被认为是金标准，但在有心血管疾病、癫痫病史和老年人患者中有禁忌证。在一个有经验的中心,安全管理需要密切监测，目前只有一小部分患者接受胰岛素耐量试验(ITT)。胰高糖素刺激试验更常用,其被认为安全可靠，能替代胰岛素耐量试验(ITT)。精氨酸生长激素释放激素(GHRH)测试以前使用过,但是GHRH不再在美国可以商用，因为下丘脑损伤可能给生长激素缺乏症患者造成假性结果。精氨酸-左旋多巴刺激试验结果被认为是相对不可靠的。最近，口服马西瑞林(Macimorelin)(Aeterna Zentarisg公司生产的Macrilin;),一个刺激生长激素释放的胃饥饿素受体激动剂（ghrelin receptor agonist that stimulates growth hormone release）,已经显示出可喜的结果,类似于精氨酸（arginine）-GHRH刺激试验胰岛素耐量试验(ITT)。
治疗
(< 60岁的)年轻患者使用生长激素(GH)替代治疗,可以最初开始使用0.2到0.3 mg /天,而老年患者可能开始在0.1到0.2 mg / 天。数据表明，生长激素缺乏症（GHD）患者使用生长激素（GH）替代后，生活质量、心血管和代谢状况以及骨质健康都有所改善。对于伴有活动性恶性肿瘤的使用生长激素(GH)治疗有禁忌证的患者，即使在病情缓解后，对治疗的时间也没有一致的意见。对于有潜在糖尿病(DM)的患者或在治疗过程中发生糖尿病的患者，也应慎用。
肢端肥大症
肢端肥大症是由分泌GH的垂体肿瘤引起的，导致循环中的IGF-1水平超常，并伴有相关的代谢和生理变化。在分泌GH的腺瘤切除后数小时内，软组织肿胀，且代谢参数开始改善。结果与较小的腺瘤大小、外科医生的经验和术前GH水平有关。然而，最近的证据表明，治愈率相对较高，在某些系列接近74%。
术后评估
在作者医院，术后第1天和第2天的获得的GH水平。以前未使用生长抑素类似物治疗的患者中，GH值小于1 ng/mL是缓解的预后指标，尽管大于1 ng/mL的生长抑素水平不一定是负面的缓解的预测因素。术后3个月，作者用IGF-1水平和口服糖耐量试验(OGTT)重新评估手术治疗的反应；相应的生长激素低于1.0 ng/mL和正常的IGF-1表明反应良好。此后建议定期监测。
治疗
根据生化或影像学评估，对无法缓解或复发的患者，附加的其他治疗可能包括生长抑素类似物、培维索孟（pegvisomant ）(GH拮抗剂)、多巴胺激动剂，或放射治疗在外科和药物方面属难治性的患者。一般来说，对于经得起(amenable)手术影响的疾病或压迫重要结构的残留肿瘤，建议再次手术。对于那些IGF-1异常和GH超量有中等症状而不需要手术治疗的患者，建议进行药物治疗。已有使用生长抑素类似物、培维索孟（pegvisomant）或联合使用生长抑素类似物与培维索孟（pegvisomant）进行初步试验治疗难以控制的病变。对症状轻微的生化异常的患者，一种多巴胺激动剂，卡麦角林，显示出益处。
泌乳素轴
手术可能适用于抗多巴胺激动剂治疗的或有脑脊液漏的泌乳素瘤患者。手术成功与否与血清泌乳素水平和肿瘤大小呈负相关。微泌乳素瘤特别适合手术治疗，治愈率超过70%，而只有32%的泌乳素大腺瘤患者泌乳素水平正常，复发率为19%。
术后评价
对于接受手术的患者，术后第1天泌乳素水平低于10ng /mL是一个很好的生化缓解对预测指标。术后6周可以重新评估泌乳素水平，泌乳素水平正常化通常反映出缓解或治愈。术后第一年密切随访泌乳素水平；水平增加可能提示复发或有肿瘤残留存在的患者肿瘤负荷增加。在因垂体柄受压而导致高泌乳素血症的患者中，绝大多数报告术后泌乳素水平恢复正常，在有267例患者的研究中，出现溢乳的100%得到改善，66.6%的患者性功能改善。
因为促性腺激素受到抑制，与高泌乳素血症相关的最常见的激素缺乏症是促性腺激素分泌不足。随着术后泌乳素水平的正常化，性腺功能减退的症状往往会消失或减轻。在绝经前妇女中，月经恢复正常和溢乳消退通常是正常泌乳素水平的良好临床指标。对于男性来说，如果存在性腺机能减退的症状，也会消失。
治疗
如果肿瘤仍然存在，泌乳素升高可能会持续，可能需要用多巴胺激动剂进行药物治疗，或者在某些情况下需要再次手术或放射治疗。放射治疗一般只用于那些手术治疗失败且对多巴胺激动剂有耐药性的患者，只有50%的患者在7.3年后才使泌乳素恢复正常。替莫唑胺是一种烷基化制剂，对难治性的患者也可能有效。
总结
在手术后频繁发生下丘脑-垂体轴（HPA）激素异常，因此对激素的评估和监测至关重要。适当的处理可以对术后并发症的发生率、死亡率和长期手术成功率产生深刻的影响。