场景 1：一位体检发现空腹血糖 8.4 mmol/L 的患者，为进一步明确诊断就诊，化验结果提空腹血糖及胰岛素水平均较高。
患者提问：胰岛素是降血糖的，为什么我的胰岛素水平不低，可血糖却高了呢？
场景 2：一位有着 10 多年糖尿病病史的患者，每天注射胰岛素剂量达到 60 个单位左右，血糖仍控制欠佳，空腹：10 ~ 13 mmol/L；餐后 2 小时：16 ~ 18 mmol/L，故复诊，查胰岛素水平高。
患者提问：以前我每天打 30 ~ 40 个单位左右胰岛素，血糖控制的挺好的，现在每天已经打了 60 多个单位了，血糖怎么还是降不下来，胰岛素水平倒是越来越高？
临床工作中，不少糖尿病患者都有这样的困惑，医生会告诉患者是因为存在「胰岛素抵抗」，那什么是「胰岛素抵抗」，又该如何应对呢？胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR）是由于遗传与环境因素等引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病[1]。具体而言：IR 主要发生于肝脏、脂肪、肌肉组织[2]。肝脏组织 IR 主要表现为胰岛素在肝脏不能合成肝糖原、抑制糖异生致使葡萄糖产生增加、脂质合成增多，引起糖脂代谢紊乱。脂肪组织 IR 表现在脂肪组织胰岛素抑制脂肪分解的能力下降，外周葡萄糖利用率下降，使血糖升高，同时游离脂肪酸增多。肌肉组织 IR 表现为葡萄糖转运能力降低，葡萄糖利用率下降，从而导致葡血糖升高。简单来说，胰岛素抵抗就是指体内的组织对胰岛素的敏感性降低了，反应变钝了，原来正常量的胰岛素起不到正常的降低血糖的作用，如果想要有正常的降糖效果，那么就得需要更多的胰岛素来发挥作用，当胰岛素抵抗越来越严重，需要的胰岛素也会越来越多。（1）高胰岛素正葡萄糖钳夹（HEC）技术被国际上认为是评价胰岛素抵抗的金标准，可适用于各研究人群。但由于低可行性和高成本而存在一定局限性，临床中并不常用。（2）胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）HOMA-IR = 空腹血糖水平（FPG，mmol/L）× 空腹胰岛素水平（FINS，μU/mL）/22.5。数值越高，表示对胰岛素的抵抗就越强。通常， HOMA-IR > 1 时应警惕胰岛素抵抗的存在。这个方法临床中较为常用。（3）胰岛素释放试验：测量空腹，半小时，1 小时，2 小时，3 小时的胰岛素水平和血糖值。胰岛素一般在半小时或者 1 小时出现高峰，当胰岛素峰值提前或延后出现时，提示分泌异常。该方法是检测胰岛素抵抗的一种较准确、简单、更符合生理性的方法，较适用于临床常规检测。糖代谢正常者的胰岛素释放曲线表现为：空腹胰岛素水平约为 5 ~ 20 mU/L，口服葡萄糖或馒头餐后 0.5 ~ 1.0 h 分泌达到高峰，峰值约为空腹值的 5 ~ 10 倍，3 ~ 4 h 逐渐恢复到空腹水平或较空腹水平略高。胰岛素抵抗患者常常表现为空腹及餐后胰岛素水平升高。其中 2 型糖尿病患者常常表现为峰值明显后延；糖耐量正常，单纯肥胖患者或糖尿病前期患者则表现为峰值无后延或轻度后延（鉴别点是同时查看患者 OGTT 结果）。（4）空腹甘油三酯及葡萄糖指数（fasting triglycerides and glucose index ，TyG）TyG = ln[空腹甘油三酯（mg/dL）× 空腹血糖（mg/dL）/2]，该方法为胰岛素抵抗筛查的常用方法，男性 > 8.81，女性 > 8.73 提示存在胰岛素抵抗。由于肥胖是产生胰岛素抵抗的重要因素，所以改善胰岛素的有效方式之一就是管理体重。通过低糖低脂饮食，加强运动，降低体重改善胰岛素抵抗。① 胰岛素增敏剂：双胍类、噻唑烷二酮药物是胰岛素增敏剂，可使 2 型糖尿病胰岛素抵抗减轻。② 对症治疗：控制血糖、血压、纠正脂代谢紊乱可以减轻胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是 2 型糖尿病的典型特征和主要病因之一，当发生胰岛素抵抗时，糖尿病患者需要使用更大剂量的胰岛素，血糖控制变得更加困难。除可服用噻唑烷二酮衍生物、双胍类药物等胰岛素增敏剂药物外，还可以选择皮下注射胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）-1 受体激动剂，具有显著降糖、降低体重、降低甘油三酯等作用，可改善胰岛素抵抗。钠 - 葡萄糖共转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters，SGLT）-2 抑制剂可增加尿葡萄糖的排泄，降低血浆葡萄糖水平和外源胰岛素需求，同时具有具有减重作用，有助于改善胰岛素抵抗[4]。胰岛素抵抗是由遗传、环境等多种原因导致的一种胰岛素效应缺陷状态，是人类多种的复杂相关疾病发病机制中的共同环节。了解胰岛素抵抗的病因及发病机制对预防和干预糖尿病、高血压、冠心病、代谢综合征等的发生发展具有重要意义。[1] 丁晓东, 范建高. 肝脏胰岛素抵抗的机制和后果 [J]. 中华糖尿病杂志, 2009(04):297-298.[2] Kang S, Tsai L T, Rosen E D. Nuclear Mechanisms of Insulin Resistance [J]. Trends in cell biology, 2016,26(5):341-351.[3] 胰岛素抵抗评估方法和应用的专家指导意见 [J]. 中华糖尿病杂志, 2018,10(06):377-385.[4] 铁丰红, 周男, 于磊. 钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂改善 2 型糖尿病患者胰岛素抵抗的研究进展 [J]. 中华糖尿病杂志, 2019(04):290-291.
