泌尿科星期二 Episode 17
日本 批准2个新的口服HIF羟化酶抑制剂用于治疗CKD贫血
NEJM 尚无证据证明降尿酸药物可以延缓慢性肾脏病的进展
Kidney International 一种新型的泛磷酸转运蛋白抑制剂治疗慢性肾脏病-矿物质骨病
伐度司他 （vadadustat）
伐度司他 （Vadadustat）是一种口服缺氧诱导因子羟化酶抑制剂（HIF-PHI），药理机制是模拟高海拔情况下身体对缺氧的生理反应，提高缺氧诱导因子（HIF）的生成。HIF会调控铁元素的动员、和红细胞生成素（EPO）的产生来刺激红细胞的生成，从而改善氧气运输，用于治疗慢性肾病（CKD）引起的贫血。与目前临床上使用的罗沙司他（Roxadustat）是一类的药物。2020年6月，伐度司他 （vadadustat）被日本厚生劳动省批准用于治疗CKD贫血。
《随机双盲研究：治疗慢性肾病贫血的两项2期临床研究》Nephrology Dialysis Transplant，2020年7月 (1)
这2项、2期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，选取非透析依赖的、慢性肾脏病患者51人，或透析依赖的、慢性肾脏病患者60人，随机分入伐度司他150mg组、伐度司他300mg组、伐度司他600 mg组或安慰剂组。
6周后，所有伐度司他组与安慰剂组相比，平均血红蛋白会睡均出现了显著的、剂量依赖性的升高。安慰剂组和伐度司他 150、300和600 mg组中，非透析依赖的患者血红蛋白变化分别为-0.47g/dL、0.43g/dL、1.13g/dL和1.62g/dL，透析依赖的患者血红蛋白变化分别-1.48g/dL、-0.28g/dL、0.08g/dL和0.41g/dL。第16周，91%的非透析依赖的患者和71%的透析依赖的患者，经过伐度司他治疗后，达到了目标血红蛋白水平（10.0-12.0 g/dL），并观察到铁利用和动员的生物标志物的、显著的、剂量依赖性变化。最常见的不良事件是恶心、高血压、腹泻、鼻咽炎和分流管狭窄。
结论：这项研究的支持了伐度司他用于治疗慢性肾脏病相关的贫血的安全性和有效性。
达普司他（daprodustat）
达普司他（daprodustat）也是一种缺氧诱导因子羟化酶抑制剂。2020年6月达普司他被日本厚生劳动省批准用于治疗CKD贫血。
《随机双盲研究：达普司他治疗血液透析患者的贫血问题的3期临床研究》Clinical Journal of American Society of Nephrology，2020年8月 (2)
这项随机的、第三期、双盲、主动对照研究，研究对象是接受规律血液透析的、慢性肾脏病患者共271人，患者从促红素改为达普司他4mg qd、或继续使用促红素。
第40-52周后，两组的患者的平均血红蛋白均维持在目标范围内（10.0-12.0 g/dl），达普司他的疗效不劣于促红素。其中88%的达普司他组患者和90%的促红素组患者血红蛋白在目标范围内。在第52周时，达普司他组观察到铁调素下降、总铁结合力增加。两组的不良事件发生频率大致相似。
结论：血液透析的日本患者中，口服达普司他治疗40-52周后，平均血红蛋白水平不亚于促红素。
慢性肾脏病和高尿酸血症之间的关系
慢性肾脏病患者可因尿液中排出的尿酸减少而发生高尿酸血症。观察性研究中，高尿酸血症可能促进慢性肾脏病的进展，可能因为高尿酸血症刺激入球小动脉血管平滑肌细胞增殖而使肾脏灌注减少。但也有研究认为尿酸与肾脏疾病或心血管疾病没有因果关系，属于风险标志物。
反方观点：降尿酸治疗不能延缓肾功能恶化的进展
《CKD-FIX研究：别嘌呤醇对慢性肾病进展的影响》New England Journal of Medicine，2020年6月 (3)
这项随机、对照研究中，纳入CKD3期或4期的、无痛风、尿白蛋白/肌酐≥265mg/g，或前一年eGFR下降至少3.0ml/min/1.73m2的患者共369人，随机分配到别嘌呤醇100mg qd组、别嘌呤醇300mg qd组或安慰剂组，共104周。
eGFR的年平均变化，在别嘌呤醇组和安慰剂组中，分别为−3.33ml/min/1.73m2和−3.23ml/min/1.73m2（P = 0.85）。在别嘌呤醇组和安慰剂组发表有46%和44%的患者报告了严重不良事件。
结论：与安慰剂相比，在慢性肾病和进展高风险患者中，别嘌呤醇降低尿酸治疗并没有减缓eGFR的下降。
《随机对照研究：别嘌醇降低1型糖尿病患者血清尿酸水平不能延缓肾脏功能进展》New England Journal of Medicine，2020年6月 (4)
尿酸升高与糖尿病肾病的风险增加有关，研究旨在评估1型糖尿病合并早中期糖尿病肾病患者中，使用别嘌醇降尿酸是否可以减缓肾小球滤过率的下降。在这个双盲研究中，纳入GFR在40～99.9ml/min/1.73m2的1型糖尿病合并糖尿病肾病的患者，随访3年。
3年后，服用别嘌醇的患者尿酸从362umol/L降至220umol/L，安慰剂组不变；两组患者GFR平均每年下降3.0和2.5ml/min/1.73m2。
结论：在1型糖尿病合并糖尿病肾病患者中，没有证据证明采用别嘌醇降尿酸可以延缓肾脏功能进展。
《回顾性观察研究：非布司他与别嘌呤醇对慢性肾病患者尿酸降低及肾预后的比较》Science Report，2020年7月 (5)
本研究旨在比较黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他和别嘌呤醇在CKD患者中降低尿酸和保护肾脏的作用。来自台湾高雄的研究人员对一家大型医疗服务系统2010 - 2015年的电子健康记录进行分析，纳入刚开始接受降尿酸治疗的成年、CKD患者，总共1050例，观察时间为2.5年。
与别嘌呤醇相比，非布司他治疗后，80%的情况下患者的尿酸水平可以维持在<6 mg/dL，尿酸水平波动也比较小。非布司他组和别嘌呤醇组的eGFR随时间变化情况、或eGFR下降≥30%的发生率，两组之间没有显著差异。
结论：在CKD患者中，非布司他比别嘌呤醇能更有效的降低尿酸水平；然而患者肾功能变化没有差异。
正方观点：降尿酸治疗对肾脏有保护作用
《综述：高尿酸血症触发高血压和慢性肾脏病患者中的免疫反应》Kidney International，2020年7月 (6)
越来越多的证据表明，无症状高尿酸血症参与了高血压和慢性肾脏疾病的发展，这里提出了一个双重打击的模型。
（1）第一次打击是激活肾素-血管紧张素系统、抑制一氧化氮合成，从而导致内皮功能障碍、血管平滑肌细胞增殖和钠离子重吸收，导致全身血压持续的升高。
（2）第二次打击涉及免疫系统。尿酸释放对高血压损伤的反应，可以被免疫系统识别。这些受体的下游信号传导，导致树突细胞成熟和静止T细胞的激活，同时触发炎症、诱导促炎因子的分泌。这种促炎环境可同时扩大细胞外液量和增加血管阻力，从而进一步促进全身性高血压。
（3）通过类似的机制，高尿酸血症也可能引起肾血管和肾小管间质病变，促进慢性肾脏疾病的进展。为了对抗这些，黄嘌呤氧化酶抑制剂（比如别嘌醇）以降低血清尿酸水平。尽管在慢性肾病患者中使用降尿酸药物有明确的理论基础，但目前仍缺乏强有力的证据。
《基础研究：非布司他对高尿酸血症合并5/6肾切除术大鼠模型的心肺保护作用》Science Report，2020年10月 (7)
研究人员对大鼠进行了5/6肾切除术，给予尿酸酶抑制剂氧嗪酸（oxonic acid），制造出一个高尿酸血症合并肾功能不全的大鼠模型，然后给予非布司他治疗8周。
高尿酸血症合并肾功能不全的大鼠模型中，大鼠的蛋白尿明显增加、肾损伤明显加重；非布司他能显著降低血清尿酸和尿白蛋白水平。肾的组织学和免疫组化分析显示非布司他减轻了肾小球、肾小管间质和肾动脉的损伤。此外，大鼠模型出现了心肌肥厚和纤维化，而非布司他治疗显著抑制了心肌肥厚和纤维化的程度。研究发现肾脏损伤与心脏损伤之间有很好的相关性，证实了在这个模型中心-肾相互作用。大鼠模型中，心脏和肾脏中Nrf2及下游靶蛋白HO-1水平均升高，非布司他也能缓解上述变化，这提示非布司他治疗可减轻组织氧化应激负荷。
结论：非布司他对高尿酸血症合并肾功能不全的大鼠的心脏和肾脏损伤具有保护作用，并强调了黄嘌呤氧化酶在心脏-肾脏相互作用中的病理学重要性。
《基础研究：只有高尿酸血症伴结晶尿，而不是无症状高尿酸血症，才会推动慢性肾病的进展》American Journal of Society of Nephrology，2020年11月 (8)
无症状高尿酸血症或尿酸结晶在CKD进展中的作用尚不清楚。目前对尿酸沉积和CKD进展之间联系有以下的假设：（1）除非尿酸在肾脏结晶，否则无症状高尿酸血症不会促进CKD进展；（2）CKD可能促进尿酸结晶肉芽肿形成；（3）促炎肉芽肿相关的M1样巨噬细胞可能驱动尿酸结晶诱导的CKD进展。
研究人员对一种高尿酸血症、慢性尿酸结晶性肾病伴肉芽肿性肾炎小鼠模型进行了研究。研究发现无症状高尿酸血症本身并不会导致CKD、或驱动马兜铃酸I诱导的CKD的进展。只有尿酸结晶会引起肾小管梗阻、炎症和间质纤维化。尿酸结晶肉芽肿被促炎的M1样巨噬细胞包围，这种现象发生在慢性尿酸结晶肾病的晚期，并促进了先前存在的CKD的进展。使用腺苷抑制M1样巨噬细胞，可以延缓肉芽肿性肾炎和GFR的进行性下降。
结论：除非尿酸在肾脏结晶，否则无症状高尿酸血症不会影响CKD的进展。尿酸晶体肉芽肿在慢性尿酸晶体肾病中发展较晚，并可能促进CKD进展。
小羽点评：以上的7篇文章阐述了高尿酸血症与慢性肾脏病之间的关系，虽然观点不同，但是总的来说，高尿酸血症促进慢性肾脏病是有一定的理论基础的，但是降尿酸治疗是否能够延缓慢性肾脏病的进展，尚存争议。我相信随着基础研究的深入，一定会出现更多的相关的临床研究，让我们拭目以待。
动脉静脉瘘
目前有两种动静脉瘘可用于血液透析，动静脉瘘和动静脉植入物。其中长期血液透析血管通路首选动静脉瘘，但是动静脉瘘的建立需要适合的动脉和静脉解剖结构，且在使用前应有6-12个月使之成熟（最短1个月）。
并发症包括：出血，静脉高压，动脉瘤/假性动脉瘤/巨大瘤，感染，神经功能障碍，血管狭窄导致功能障碍，动静脉瘘不能成熟。
《IN.PACT AV Access研究：功能障碍的透析动静脉瘘的药物球囊》New England Journal of Medicine，2020年8月 (9)
标准的经皮腔内血管成形术是目前推荐的功能不全的血液透析瘘的治疗方法，但这种治疗的长期效果并不理想。在这项国际多中心、前瞻性、单盲随机试验中，旨在评价抗再狭窄的、紫杉醇药物球囊的疗效，研究招募了患有动静脉瘘功能障碍的患者330名，在经皮腔内血管成形术成功后，被随机分配使用药物球囊、或标准球囊进行治疗。
术后6个月，药物球囊组和标准球囊组中，靶血管通畅率分别为82.2%和59.5%（P < 0.001），30天内与通路相关的严重不良事件发生率分别为4.4%和4.2%（P = 0.002）。
结论：药物球囊在治疗功能障碍的血液透析动静脉瘘狭窄病变时，术后6个月疗效优于标准球囊，而在不良事件方面不低于标准球囊。
《随机对照研究：区域麻醉下动静脉造瘘的长期功能开放和成本效益》J American Society of Nephrology，2020年8月 (10)
研究旨在评价，与局部麻醉相比，区域神经阻断麻醉是否可以改善动静脉瘘手术后的血流通畅度。在这一项随机对照试验中，我们纳入126名接受桡-头动静脉造瘘术或臂-头动静脉造瘘术的患者，随机分配给予区域神经组织麻醉（臂丛神经阻滞；布比卡因、利多卡因与肾上腺素）或局部麻醉（布比卡因和利多卡因）。
12个月后，研究人员发现接受区域神经阻滞麻醉的患者，原发性动静脉瘘的通畅率（79% vs 59%，p=0.02）、以及功能性动静脉瘘的通畅率（68% vs49%，p=0.008）均更高。
结论：与局部麻醉相比，区域神经阻滞麻醉在1年后能显著改善动静脉瘘的开放。
《动静脉瘘成熟的早期预测因素》J American Society of Nephrology，2020年8月 (11)
动静脉瘘手术前血管超声检查，通常用于选择血管，不能提高动静脉瘘的成熟率。研究旨在评估术前血管测量和血流动力学因素与动静脉瘘成熟之间的关系。
研究发现动静脉瘘成熟与术前动脉直径相关，与术前收缩压相关，与左心室射血分数相关总的动静脉瘘成熟度与术前动脉直径相关。而患者的年龄、性别、种族、糖尿病、血管疾病、肥胖和动静脉瘘的位置与动静脉瘘成熟无关。
结论：术前动脉直径可能是动静脉瘘成熟的一个未被充分认识的预测因子，需要进一步研究血流动力学因素对动静脉瘘成熟的影响。
泛磷酸转运蛋白抑制剂治疗矿物质骨病
《EOS789，一种新型的泛磷酸转运蛋白抑制剂，治疗慢性肾脏病-矿物质骨病》Kidney International，2020年8月(12)
慢性肾脏病导致矿物质代谢失衡，高磷血症中磷酸盐稳态改变、成纤维细胞生长因子-23升高和甲状旁腺激素升高。
来自日本的研究人员发现了一种新的抑制剂，EOS789，它可以与几种钠依赖的磷酸盐转运蛋白（NaPi-IIb, PiT-1和PiT-2）相互作用，抑制肠道的磷酸盐吸收。在正常的大鼠中，该抑制剂剂量依赖性地增加了粪便中的磷排泄率，相反地降低了尿液中的磷排泄率，表明其抑制了肠道磷吸收。在高磷血症的大鼠模型中，EOS789明显降低了血磷酸盐浓度、成纤维细胞生长因子-23的浓度和甲状旁腺激素浓度，显著低于正常对照组。此外，在一项长期研究中，EOS789持续抑制血清磷，同时抑制成纤维细胞生长因子-23和甲状旁腺激素，并改善了胸主动脉异位钙化。此外，EOS789治疗还可改善进行性肾损伤大鼠的肾脏恶化，这可能是由于严格控制了磷酸。
结论：EOS789对高磷血症及其并发症有潜在的疗效，有望为磷酸盐结合剂治疗无效的患者提供新的治疗方式。
参考文献
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