应重视膳食因素在风湿病发病及治疗中的重要意义
吴斌，李延萍，黄烽
重庆市中医院
解放军总医院
“民以食为天”，饮食是人生存所必需的，合理的饮食不仅可以预防疾病，而且可以配合药物治疗疾病。膳食营养与风湿病的关系非常密切，2016年美国风湿病学院年会和2017年欧洲抗风湿联盟大会均有许多饮食与风湿病的专题讨论，刚刚发布的2016年国际脊柱关节炎评价协会、欧洲抗风湿联盟对中轴脊柱关节炎治疗的推荐就强调了饮食等非药物治疗的重要性【1】。目前的研究发现，饮食除了对心脏病、卒中及肿瘤等有影响外，对机体免疫系统的影响尤为突出【2】。尽管药食同源在我国有着丰富的理论基础，但国内风湿病专业人员对饮食在风湿病防治方面的认识还不足，为此本文针对国内存在的膳食乱象及部分膳食成分在风湿病发病和治疗中的科学基础和临床意义进行论述，提请广大风湿病从业者关注膳食因素。
通信作者：黄烽（fhuang@301hospital.com.cn）
原文参见：中华医学杂志. 2017;97(41):3204-3207.
一、为什么要强调膳食因素在风湿病治疗中的意义？
食疗养生其实是一个古老的话题，从遥远的传说时代到唐宋元明清，都有皇帝不惜耗费大量的财力物力人力来寻找仙方仙丹，以永葆青春、长生不老。进入现代社会后，由于人们生活水平的不断提高，营养过剩、运动太少，高血压、糖尿病及冠心病等如影随形，“有什么都别有病”道出人们对于健康的重视。但由于现代人对健康的不安和焦虑演变成为全民如火如荼的养生热，一批养生食疗“专家”也应运而生，从大力提倡牛筋汤的刘大医的入狱，再到“红薯王子”林光常的身陷囹圄，以及号称“中国食疗第一人”的张悟本。这些“歪嘴和尚”打着中医的幌子，到处忽悠和损害广大患者的利益，表明在国内膳食营养知识的混乱。另外，因为缺乏医学常识，许多民众患病后想“走捷径”，希望尽量不吃药，而盲目去追捧各种昂贵的保健品，致使虫草、铁皮石斛、金线莲等保健品价格直线上涨，许多患者因为仅服用保健品，拒绝对症的药物治疗而延误病情，甚至付出生命的代价。事实上我国的传统医学对风湿病的饮食有独到的见解，认为食物具有寒凉温热的特性，强调“辨证施食”，即对食物的选择，要根据食物本身的属性，如患者关节冷痛、遇寒加重及得热缓解，属寒者宜食温热之品，如羊肉、狗肉、辣椒等。关节红肿、患处灼热，属热者宜食清热利湿之品，如西瓜、梨、绿豆等，不是一味追求贵重之品。说明中西医在膳食因素可以改善风湿病患者的疗效这个观点是一致的，因此无论风湿病的从业者还是普通患者，都应该了解合理膳食的科学基础，纠正部分风湿患者对某些保健品的追捧，而漠视科学的膳食，从而树立正确的膳食营养观念！
二、膳食、微生物与风湿病
人体内寄居着多达1012种的细菌，这些微生物群落携带的基因数远远超过人类的基因组【2】。从食肉动物、杂食动物到食草动物，其肠道菌群多样性逐步增加，人类因为进食的食物过于精细、种类过少，菌群多样性下降。如果摄入的食物改为全肉食或完全素食，仅5天时间就可显著改变健康人群的肠道菌群【3】，可见膳食在重塑肠道微生物群有着重要的作用。近年研究又发现，肠道微生物群参与了多种自身免疫病的发病机制，如强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等【4】，肠道菌群的生长往往依赖于每日淀粉的摄入量，低淀粉饮食可减轻风湿患者的炎症和症状。在挪威的一项强直性脊柱炎研究中，通过7～10天的短暂禁食（并非完全禁食，可饮水喝果蔬汁等），超过半数的强直性脊柱炎患者疼痛、晨僵和关节肿胀得到改善【5】。而另一项研究发现肠道内厚壁菌门与拟杆菌门的比值在系统性红斑狼疮病情缓解后持续性降低【4】。上述研究均提示，膳食、肠道菌群与免疫系统之间存在复杂的相互作用，结合膳食在肠道微生物构成中的关键作用，以及微生物在风湿性自身免疫病中的潜在意义，可以推断饮食成分可影响肠道微生物进而影响免疫系统和风湿病的发病。
三、ω-3脂肪酸与风湿病
脂肪酸对免疫系统的调节作用具有两面性【2】。一方面，必需脂肪酸是花生四烯酸的底物，而花生四烯酸是合成促炎代谢产物的前体，因而必需脂肪酸可促进免疫应答。采用不同剂量游离脂肪酸培养类风湿关节炎滑膜成纤维细胞，发现促炎细胞因子和趋化因子呈剂量依赖性变化，证实必需脂肪酸可促进免疫炎症的发生。另一方面，ω-3多不饱和脂肪酸可与必需脂肪酸竞争共同的代谢酶，从而产生截然相反的作用。研究发现来源于海洋的ω-3多不饱和脂肪酸可抑制促炎细胞因子的产生，降低活性氧自由基的生成，抑制T细胞增殖和白细胞介素-2的产生，降低主要组织相容性复合体II类分子的表达以及减少抗原递呈，进而抑制免疫炎症。体内实验也证实，富含ω-3多不饱和脂肪酸的食物能抑制小鼠辅助型T细胞Th1特有细胞因子的生成，而对辅助型T细胞Th2的影响甚微【6】。当膳食中补充ω-3多不饱和脂肪酸能降低类风湿因子的表达，长期摄入ω-3多不饱和脂肪酸可降低类风湿关节炎的患病率【7】。此外，ω-3多不饱和脂肪酸与强直性脊柱炎的疾病活动也有着密切的联系，有研究将24例强直性脊柱炎患者随机分成两组，分别给予低、高剂量的ω-3脂肪酸，结果发现高剂量患者强直性脊柱炎疾病活动指数明显下降，而低剂量患者未见明显变化闻。显然进食ω-3多不饱和脂肪酸对于改善风湿病的病情是有益的，鉴于脂肪酸与免疫系统之间的联系，假如能检测出风湿病患者与健康人群中脂肪酸的构成差异，进而可推断出与疾病关联的脂肪酸。一些研究已经发现与类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病相关联的特定脂肪酸谱【2】，这就为我们通过调整饮食改善患者病情提供了参考。
四、高盐饮食与风湿病
盐的摄入量与自身免疫病发病也有着密切关系，如每日平均摄入5克食盐与类风湿关节炎患病率呈显著的相关性【9】。在一项多发性硬化患者研究中，随访了患者2年尿样中的钠排泄量，回归分析揭示高盐摄入与多发性硬化的疾病活动增加明显相关【10】。进一步研究发现，食盐影响辅助型T细胞Th17的分化可能是其调节免疫系统的重要机制【2】，高盐膳食造成的高渗环境导致细胞外钠离子进入细胞内，进而引发丝裂原激活蛋白激酶14的磷酸化，活化后的丝裂原激活蛋白激酶14导致转录因子活化T细胞核因子5的激活，该转录因子诱导血清糖皮质激素诱导激酶1的表达，而活化的血清糖皮质激素诱导激酶1磷酸化转录因子叉头蛋白FOXO1，引发其表达下调，进而促进组织型视黄酸受体相关孤儿受体γ的表达，而组织型视黄酸受体相关孤儿受体γ组织是参与辅助型T细胞Th17分化的主要转录因子。
众所周知，吸烟被认为是风湿病的诱发因素，那么高盐饮食是否会增加风湿病的患病率呢？有学者研究了高盐饮食、吸烟与类风湿关节炎之间的联系，结果发现无吸烟史的患者增加盐摄入量与类风湿关节炎之间的相关性更高，提示吸烟相比食盐是一种更强的诱发因素。另外从一项类风湿关节炎心血管疾病流行病学调查中发现增加食盐的摄入致使吸烟人群类风湿关节炎的发病风险升高了一倍多【11】。此外，来自瑞典的类风湿关节炎流行病学调查中发现高盐摄入和重度吸烟人群中抗瓜氨酸化蛋白抗体的阳性风险均增加【12】。上述研究表明，高盐饮食与吸烟一样均是风湿病的诱发因素，而高盐饮食的危害更大。低盐饮食对于风湿病的康复至关重要，但还需广泛的临床研究以评估在不同自身免疫疾病中低盐膳食的潜在治疗意义。
五、辣椒碱与风湿病
辣椒碱发挥多种药理学和生理学效应，早期辣椒碱一直都被当做外用止痛剂来使用，用以缓解周围神经性疼痛。辣椒的辛辣味并不是一种味道，而是一种由伤害性感受神经元介导的烧灼感，该途径由辣椒碱的靶受体（瞬态感受器电位阳离子通道子类V成员1，TRPV1），一种可渗透性的钙离子通道来启动，TRPV家族成员具有促炎和抗炎特性。辣椒碱敏感性肽能感觉神经元分布于滑膜和关节囊，并在经典的痛觉传导通路中发挥重要的调节作用。一旦这些在神经元中广泛表达的TRPV1被激活，传递感觉的神经肽类就会被释放出来。这些神经肽包括促炎肽如P物质、神经激肽A、降钙素基因相关肽1以及具有强力抗炎作用的生长激素抑制素【13】。辣椒碱通过其受体对自身免疫疾病的防治有着积极的意义【14】。辣椒碱对骨关节炎患者有轻到中度的疗效；辣椒碱在类风湿关节炎的随机对照研究中也显示出了不错的疗效，与安慰剂组相比，在膝痛的局部予辣椒碱贴敷，可以将疼痛评分降低57%；局部使用辣椒碱在短期内对重度纤维肌痛症患者也是有效的，在一项纤维肌痛症的随机研究表明，局部给予0.075%辣椒碱可以明显改善多种疗效评价指标。足见辣椒碱在风湿性疾病中的治疗价值，其机制与降低风湿患者血清和关节液中的促炎肽、升高抗炎神经肽水平有关【1】。此外辣椒碱还对许多类型的细菌有杀灭作用，这一说明辛辣食物的摄入有助于重塑肠道菌群【15】。
六、姜黄素与风湿病
姜黄素是姜黄的主要活性成分，含有姜黄素的材料常用于烹饪，姜黄被收录于中医药里，用来治疗关节炎、外伤及溃疡等。近年来，科学界已经开始探索这种物质对人类免疫系统和免疫病理的影响【16】。姜黄素减轻风湿病，抑制免疫炎症的机制包括抗炎、抗氧化和抗关节炎等多种作用。有研究评估了姜黄对狼疮肾炎患者的影响，分别给予含有姜黄或者淀粉的胶囊口服，治疗后口服姜黄的患者尿蛋白降低，收缩压降低，血尿减少，而淀粉治疗对这些指标没有影响。还有研究将类风湿关节炎患者随机分组，分别给予姜黄素、双氯芬酸，以及两药联合治疗，治疗8周后姜黄素治疗组疾病活动度改善最大，但组间无明显差异。也有研究者就姜黄素是否存在潜在疗效提出了质疑，认为姜黄素的生物利用度低、不稳定，因此其疗效会明显低于人们的预期，但是作者同时也指出，姜黄素可以通过调节肠道菌群来发挥作用【17】。当膳食中补充姜黄素可增加乳杆菌目的相对丰度，降低蝽菌目的相对丰度【18】。或许肠道菌群才是姜黄素调节免疫的主要机制。
七、咖啡与风湿病
咖啡因是咖啡中的主要活性成分，咖啡因可干预人体免疫系统而具有抗炎的作用【2】。其机制在于它可以抑制小鼠脾细胞产生肿瘤坏死因子，抑制淋巴细胞增殖和抗体的产生；咖啡因的许多作用是通过抑制环腺苷酸磷酸二酯酶而发挥的，环腺苷酸磷酸二酯酶的抑制可以引起细胞内环腺苷酸浓度升高，进而导致蛋白激酶A的激活，环腺苷酸-蛋白激酶A通路的激活是咖啡因调节免疫的基础。
关于咖啡对自身免疫性疾病的影响，目前的研究提示，在不同疾病之间其作用存在一定的差异【19】。有报道摄入咖啡可以降低多发性硬化症或溃疡性结肠炎的发病风险，然而咖啡对大多数的自身免疫性风湿病似乎会产生不利影响。一项纳入了5个独立研究的荟萃分析显示，咖啡的摄入与类风湿因子阳性类风湿关节炎的发病率之间存在显著的关联。同样，在一项大样本的队列研究中，研究者调查了咖啡的摄入量，并进行了为期16年的随访，所有研究对象在初始基线水平时没有证据支持患有类风湿关节炎，结果发现那些每天喝至少4杯咖啡的人患类风湿因子阳性类风湿关节炎的风险显著增加。这两个研究表明，咖啡可能通过某个未知的机制导致类风湿关节炎的产生，进而诱发类风湿关节炎。这一发现同时也提出了一个问题，咖啡和类风湿关节炎之间的关联是否真正在于咖啡因？一项纳入了3万名女性的研究显示，喝咖啡的人患类风湿关节炎的风险有所增加，然而与喝不含咖啡因饮品的人相比，喝含咖啡因饮品的人患病风险并没有增加【20】。此外还没有数据支持咖啡摄入与系统性红斑狼疮之间存在联系，然而一项横断面研究评估了系统性红斑狼疮患者发生心血管疾病的风险因素，结果表明饮用咖啡是一个显著的风险因素【21】。遗憾的是咖啡摄入对风湿性疾病影响的高质量研究较少，而且有关其具体诱发机制的翔实数据仍不明了，就目前证据来看，咖啡在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎发病过程中产生了不利的影响。
八、可可与风湿病
可可富含多酚和低分子黄烷醇，其中的黄烷醇具有较强的抗氧化作用。可可的活性提取物对免疫系统均有良好的调节作用，包括下调外周血单核细胞内促炎细胞因子白细胞介素-1β和白细胞介素-2及上调抗炎细胞因子白细胞介素-4等【2】。有研究显示，在可可提取物作用下肿瘤坏死因子和单核细胞趋化蛋白1表达会下降，由巨噬细胞释放的一氧化氮也下降【22】。在体外培养的淋巴细胞中，可可还可以调节辅助型T细胞Th1和Th2的平衡，促进辅助型T细胞Th1生长，减少抗体的分泌。另有研究显示，可可提取物在胶原诱导的关节炎大鼠模型中能够发挥免疫调节作用；富含可可的饮食可以减少抗Ⅱ型胶原蛋白特异性抗体的合成，也可以减少腹膜巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子及其释放的活性氧和一氧化氮【23】。显然富含可可的饮食可作为炎症性自身免疫性疾病的辅助治疗手段。
九、饮酒、白藜芦醇与风湿病
适量饮酒对于类风湿关节炎可能是一种保护作用，饮酒可减少患类风湿关节炎的风险，适度饮酒还可减轻类风湿关节炎疾病活动度和改善结局，适量饮酒与系统性红斑狼疮发病也呈负相关【24】。天然白藜芦醇的来源有花生、葡萄、蓝莓、树莓、桑葚以及决明属植物。红葡萄酒中含有大量的白藜芦醇，白藜芦醇是一种天然的多酚类植物抗毒素，据报道白藜芦醇对免疫系统具有抗炎、抗氧化、抗癌和免疫调节等作用。白藜芦醇能够以时间和剂量依赖的方式阻断肿瘤坏死因子诱导的核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）激活，同时也抑制了肿瘤坏死因子诱导的磷酸化、NF-κBp65亚基的核易位以及NF-κB依赖的报告基因转录；此外，通过阻断NF-κB，白藜芦醇还抑制了环氧酶2的活性。
白藜芦醇能减轻免疫性关节炎，补充白藜芦醇膳食减少了急性抗原诱导关节炎模型膝关节肿胀的发生，使得滑膜的组织学评分得到改善，并且降低了血清中CXC趋化因子配体1的浓度，证实其保护关节的作用【25】。以纳米胶囊共同封装白藜芦醇和姜黄素，并在辅助诱导的关节炎大鼠模型中评估其体内疗效，结果发现这是一种很有前景的治疗策略，因为白藜芦醇和姜黄素联合用药对于减轻鼠爪水肿，比两者单独用药具有更强的功效。此外白藜芦醇可以通过增加拟杆菌与厚壁菌的比例，抑制肠球菌的生长并增加乳杆菌和双歧杆菌属的生长，从而改善高脂饮食诱发的小鼠微生态失调。白藜芦醇防治自身免疫疾病巴在实验动物中得到证实，下一步还需在临床中进一步验证。
总之，本文介绍了几种常见的对人体免疫系统有明显影响的膳食营养成分。尽管高盐摄入会促进炎症，但姜黄素、辣椒素、可可、适度饮酒和白藜芦醇的摄入却可以降低免疫功能亢进，而ω-3脂肪酸和咖啡对免疫系统的作用似乎存在矛盾。肠道微生物是膳食调控免疫的重要途径，但需要更多的研究来阐明各种饮食因素不同的作用机制，并提供更明确的摄入量和频次等建议。但迄今提供的数据足以证实饮食因素是与自身免疫性疾病是密切相关的。
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