核苷酸免疫营养：“科学”还是“伪科学”？
黄岚
郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心
恶性肿瘤已成为全球疾病相关死亡的主要原因之一，严重影响人类健康和社会发展。传统治疗方式，包括手术、放疗和化疗等，虽能使一部分恶性肿瘤患者的病情得到有效控制，但目前对许多中晚期肿瘤患者的疗效还非常有限，因此迫切需要开发新的肿瘤治疗手段和综合治疗策略。近年来，以靶向治疗和免疫治疗为代表的新型治疗方法为肿瘤患者带来了新的希望。此外，营养支持等辅助治疗手段，可能提高肿瘤患者的营养状态并改善临床预后，在肿瘤多学科综合治疗中的作用正受到日益广泛的关注和重视。核苷酸被认为是一种“半必需”和“条件性”营养素，随着研究的深入，外源核苷酸在肿瘤营养支持中的临床应用逐渐被人们重新认识。本文重点从免疫学的角度，阐述了外源核苷酸的营养价值，特别是在肿瘤患者临床治疗中的研究进展和应用前景。
1 外源核苷酸的营养价值
核苷酸是生物体内一种重要的小分子化合物，由嘌呤或嘧啶、核糖或脱氧核糖以及磷酸组成。核苷酸是RNA和DNA的基本组成单位，因此是体内合成遗传物质的关键成分。此外，游离形式的核苷酸还参与调节许多重要的生化过程，例如ATP是能量传递分子、cAMP是细胞内第二信使、某些核苷酸还是重要辅酶的组成成分等。
体内核苷酸的来源主要有两条途径：一条是从头合成途径，即利用氨基酸等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成核苷酸；另一条是补救合成途径，即利用体内游离的核苷，经过简单反应合成核苷酸；其中从头合成途径是体内生成核苷酸的主要途径。
按传统的营养学观点，由于机体能利用内源从头合成途径合成各种核苷酸，因此核苷酸被认为是非营养必需物质。健康人的饮食中已含有大量的核苷酸类物质，通常不需要额外补充外源核苷酸。但现代研究认为，即使人体有完善的核苷酸供应系统，也应该通过膳食额外地补充核苷酸，以维持人体免疫系统的功能、肠道的发育以及损伤的修复等。特别是在疾病、严重营养缺乏等应激状态下，更需要补充外源核苷酸。外源核苷酸在维持细胞增殖和功能中具有重要作用，因此被认为“条件或半必需”的营养素。
快速分裂增殖的组织细胞需要持续的核苷酸供给以合成核酸等重要的物质，特别是在消化道黏膜损伤恢复的过程中。在念珠菌败血症的小鼠模型中，如果限制核苷酸的摄入将导致小鼠死亡率明显增加，提示外源核苷酸摄入对病原菌感染具有重要的保护作用。在某些应激条件下，当内源性核苷酸的供应不足限制了核酸合成时，添加外源核苷酸能促进组织的功能恢复。有研究显示外源核苷酸能够明显改善肠易激综合征患者的症状，其作用机制可能与提高黏膜蛋白、DNA和小肠绒毛高度有关。核苷酸与其他营养素联合使用能明显改善重症、损伤、免疫抑制、或慢性胃肠病患者的临床预后。
2 外源核苷酸的免疫调节作用
外源核苷酸能参与维持免疫系统的正常功能，帮助人体抵抗细菌和真菌等感染，促进抗体的产生，增强细胞免疫功能等。已有的研究显示，外源核苷酸对细胞的生长发育有重要作用，特别是对于更新速度较快的免疫细胞等。外源核苷酸促进免疫功能，可能与内源性核苷酸合成不足影响免疫细胞功能有关。有相当多的证据显示外源核苷酸能促进淋巴细胞的成熟、活化和增殖。
利用小鼠模型，研究者发现限制外源核苷酸的摄入会导致IL-2等多种细胞因子的合成减少，提示外源核苷酸在辅助性T（Th）细胞的活化中发挥作用，而且饮食中添加饱和脂肪酸可以促进这种作用的发挥。进一步的研究发现，外源核苷酸通过促进IL-2的产生能够上调抗原特异性Th1型免疫应答，并抑制抗原特异性的IgE反应。
在食管癌、胃癌及健康受试者的研究中显示，添加含核苷酸的肠内营养制剂能明显提高NK细胞发挥抗体依赖的细胞毒作用，并上调NK细胞表面的活化性分子NKG2D和CD16的表达，以及增加CD56dim细胞的比例。最近的动物实验结果显示，缺乏外源核苷酸会明显抑制T淋巴细胞和巨噬细胞的活性，降低B淋巴细胞和NK细胞的功能，并增加调节性T（Treg）细胞的比例，而补充外源核苷酸能纠正这种免疫抑制状态。
目前人们对外源核苷酸调控免疫系统的分子机制还很不清楚。最近的研究证实外源核苷酸能影响几种与细胞生长、分化和凋亡相关的转录因子的表达和活性。特别是外源核苷酸能降低糖皮质激素受体NR3C1、上游刺激因子USF1、NF-κB和抑癌基因P53的表达和活性。抑癌基因P53可以对不同的细胞内应激产生反应，调控多种诱导细胞停滞、凋亡和衰老的靶基因。Toll样受体（TLR）能够识别包括DNA、RNA和核苷酸衍生物等多种不同的序列，并诱发先天性免疫反应，在机体抗病毒感染中发挥重要作用。尽管还未获得证实，核苷酸和核苷酸片段可能作为某些TLR的配体或共刺激分子调节机体的免疫应答。
3 外源核苷酸在肿瘤营养支持中的应用
营养不良是恶性肿瘤患者，特别是消化道肿瘤患者的常见合并症。造成肿瘤患者营养不良的原因很复杂，一方面可能是由于肿瘤进展造成的消化和吸收障碍，另一方面手术和放化疗等治疗措施可能会进一步加重肿瘤患者的营养不良和免疫抑制状态。动物模型和临床研究均已证实，营养和免疫状态与肿瘤患者的预后密切相关，可能导致严重的合并症。因此，改善机体的营养状态，特别是具有调节免疫系统功能的营养支持，对改善恶性肿瘤患者的预后具有很重要的意义。
3.1 核苷酸营养制剂的组成
核苷酸、精氨酸和ω-3脂肪酸等营养素均能够促进免疫功能，但前瞻性临床试验未能证实单独使用核苷酸对临床预后有明显影响。与标准肠内营养配方相比，胃肠道恶性肿瘤患者术后联合使用核苷酸、精氨酸和ω-3脂肪酸的肠内营养制剂能明显提高免疫功能、代谢水平，以及临床预后。因此，近年来标准胃肠内营养逐渐添加了包括核苷酸在内的这三种免疫营养素。目前临床上核苷酸在肿瘤患者营养支持中主要联合使用精氨酸和ω-3脂肪酸，例如广泛应用的商品化肠内营养制剂茚沛（IMPACT，诺华/雀巢公司生产）。这种营养制剂能够上调宿主的免疫反应，控制炎症反应，并提高氮平衡和蛋白质合成。
3.2 核苷酸营养的临床疗效
营养不良会降低肿瘤治疗的有效性，增加放化疗的毒副反应，降低患者的生活质量。营养不良也会对免疫系统产生广泛的影响。术前使用核苷酸等肠内营养可能有助于改善肿瘤患者术后的结局。德国的一项多中心、随机对照、前瞻性双盲研究显示，术后早期通过穿刺导管空肠造瘘将含有核苷酸的营养制剂IMPACT用于上消化道肿瘤患者，可明显降低术后感染、伤口并发症以及治疗费用等。腹部肿瘤手术前服用IMPACT营养制剂，可导致白细胞膜结构的改变，并提高体内精氨酸和核苷酸的储存，进而调节机体对手术应激的反应。
此外，术前给予核苷酸等肠内营养素还可以有效降低患者的住院花费。具有免疫调节作用的营养配方能够减少外科肿瘤患者的并发症并缩短住院时间。瑞士的一项最新研究评估了免疫营养配方IMPACT对胃肠道肿瘤患者外科治疗住院费用的影响，显示免疫营养支持能减少肿瘤患者在术前、围手术期及术后发生并发症的相对风险，进而减少患者的住院花费。因此，免疫营养支持对胃肠道肿瘤患者来说是一种节省开支的干预措施。
核苷酸免疫营养的临床疗效可能与提高患者的免疫功能相关。Vasson MP等的一项随机双盲研究显示，免疫调节肠内营养组患者较标准肠内营养组患者的体重增加更明显，血清白蛋白、营养风险指数和血清抗氧化能力等都有明显改善，并能维持较好的功能状态。因此，含有外源核苷酸的免疫营养支持可能改善了进行放化疗的恶性肿瘤患者的营养状态及身体机能。
一些临床研究显示核苷酸等免疫营养配方未能明显降低肿瘤患者的总体死亡率和发病率，并且对并发症的发生或总住院时间无影响。个别研究甚至提示核苷酸等免疫营养可能导致重症患者的死亡风险增加。目前核苷酸等免疫营养素在临床应用中的主要问题是对其确切的临床疗效和适应证还有待于进一步证实。
3.3 核苷酸营养治疗的适应证
含有核苷酸的肠内营养配方普遍适用于各种类型的肿瘤患者，特别是消化道恶性肿瘤患者，可以维持和提高患者的免疫功能。对于择期手术的恶性肿瘤患者，推荐术前10天和术后7天给予免疫营养支持。对于接受化疗和放疗的肿瘤患者，免疫营养支持不仅可以改善临床结局，而且还可以减少化疗和放疗的副反应。
ASPEN推荐术前给予免疫营养可能使择期的胃肠道手术患者获益。ESPEN指南推荐对拟行上腹部大手术的肿瘤患者术前应给予包括核苷酸等免疫调节物在内的肠内营养。对于有营养风险存在的患者，应该在进展到严重营养不良之前，尽早给予免疫营养支持治疗。
4 核苷酸营养治疗的研究展望
多个临床实验的结果一致显示包含核苷酸在内的免疫营养能够减少胃肠道择期手术患者术后感染等合并症的发生，几个荟萃分析报告感染和其他并发症风险减少38%～62%，并缩短患者的住院时间，降低住院花费。最近的一项长期研究也显示：与标准肠内营养相比，包括核苷酸在内的免疫营养能明显改善营养不良状态的肿瘤患者的外科治疗效果，提示核苷酸联合其他营养素的免疫营养可用于肿瘤患者手术后的治疗。机体的免疫系统和营养平衡存在着复杂的调控机制，单用核苷酸可能不足以有效改善患者的营养和免疫状态。核苷酸联合精氨酸等免疫营养素、以及其他类型的营养素，有望产生更好的治疗效果。事实上，2014年底《科学》杂志预测了“联合免疫疗法”是2015年最值得关注的四大研究领域之一。
尽管有许多令人鼓舞的发现，但目前有关核苷酸等免疫营养的确切临床疗效还存在不少争议。部分研究显示含有核苷酸的免疫营养配方在营养状况良好的患者中未显示出优于标准营养的更好效果，但也有研究显示术前给予核苷酸类免疫营养支持能改善患者的术后结局，并且与营养状态无关。造成这些研究不一致的因素可能包括：肿瘤患者的营养状态不同，免疫营养制剂成分不同，以及使用方法和时机不同等。
肿瘤患者的营养治疗是一个新的研究领域，需要标准化的干预方案和准确评价临床疗效。目前对于外源核苷酸的临床疗效还缺乏定论，因此除了具有免疫调节作用的营养制剂外，其他临床营养产品都不含有核苷酸。未来的研究重点是进行更多的多中心、大样本、随机对照临床试验，通过选择标准化的干预方案（包括用药时间、剂量、途径等）、分层的患者类型和适当的评价终点，进一步明确核苷酸在肿瘤患者辅助治疗中的确切疗效。另一方面，深入阐明核苷酸发挥免疫营养作用的信号通路和分子机制，有助于临床上更加优化核苷酸免疫营养治疗方案。
总体而言，含有外源核苷酸的免疫营养可减少感染并发症，对死亡率的影响结果差异明显，但对危重症患者的免疫营养支持应持慎重态度。在推荐到临床使用之前，还需要有多中心大样本的随机对照临床试验来验证核苷酸免疫营养在治疗恶性肿瘤患者中的确切疗效。