中国案例 | 克服耐药性还延长生存期？这篇文章告诉你答案

Haalthy 导 读

序贯应用不同类型的小分子MET抑制剂，可以克服MET基因二次突变引起的耐药，延长患者的生存期。

MET扩增是EGFR靶向药物的重要耐药机制，有临床研究显示MET抑制剂联合EGFR TKI可以有效克服由MET扩增引起的耐药，然而MET基因的二次突变也会引起MET靶向药耐药。

临床前研究显示，不同类型的小分子MET抑制剂对不同的MET突变抑制力不一样。理论上有可能通过序贯应用不同类型的小分子MET抑制剂克服耐药，那么实际上是否行得通呢？我们接着往下看。

 01    序贯MET靶向药联合奥西替尼的中国个案

此案例发表于Joural Thoracic Oncology网络版，患者为44岁女性，IV期肺腺癌，携带EGFR L858R突变，最初接受吉非替尼治疗，之后出现T790M突变，再接受奥希替尼治疗，这两个治疗方案的总计无进展生存期为19个月。患者因出现右侧肾上腺转移而被认定疾病进展。患者随即接受了液体活检。

结果显示，除了先前已有的突变外还检测出了MET基因的扩增，为此患者接受了奥希替尼联合克唑替尼的治疗方案。当再次评估疾病时，患者肺部病灶出现了部分缓解，腹膜后淋巴结和右侧肾上腺病灶消退90%，背部疼痛、厌食、疲劳及双下肢水肿等症状也改善明显。

奥希替尼联合克唑替尼治疗3个月后，患者出现走路不稳和头晕症状，CT扫描发现右侧肾上腺、双肺病灶增大及腹膜后淋巴结增多，伴有胸腔积液增加。患者再次进行液体活检时，结果除先前已经发现的基因异常外，又发现了4种MET突变，分别是D1228N、D1228H、Y1230H和D1231Y，其中D1231Y突变之前未见报道，可能是新发现的耐药突变。

随后患者试验性地接受卡博替尼(XL184)联合奥希替尼治疗，卡博替尼的剂量为80毫克，每天一次。患者接受联合治疗一周内症状就明显改善：咳嗽减轻、体力恢复，可以自己起床和走路，胸部放射影像显示左胸腔积液减少，双肺结节缩小。

卡博替尼联合治疗1个月后患者出现严重呼吸困难，无法卧床，胸部放射影像显示双肺出现新病灶，液体活检结果显示MET D1228H、Y1230H和D1231Y突变已经无法检测到，但D1228N突变丰度由44%增加到65%。

从上图中我们可以知道：

1.克唑替尼联合奥希替尼治疗后EGFR-L855R（橙色）、EGFR-T790M（浅蓝色）突变的丰度、MET 扩增（深蓝色）的拷贝数都显著下降，患者疾病缓解。

2.克唑替尼联合奥希替尼治疗治疗一段时间后，随着MET D1228N(灰色)、D1228H（黄色）、D1231Y（绿色）、Y1230H突变出现，EGFR-L858R、EGFR-T790M突变丰度都出现回升，患者疾病进展。

3.卡博替尼联合奥希替尼治疗后MET D1228H（黄色）、D1231Y（绿色）、Y1230H突变的丰度归0，患者的症状缓解，但MET D1228N突变(灰色)的丰度继续增加，患者很快又疾病进展。

 02   MET小分子抑制剂类型

MET小分子抑制剂依据与MET激酶结构域的结合方式的不同大致可分为三型（I、II、III型），其中I型抑制剂又可以细分为Ia与Ib型，Ib型抑制剂相比Ia型抑制剂特异性更高，副作用更小，而III型抑制剂目前并无开展肿瘤治疗的临床研究,如下图所示：

由于不同类型的小分子MET抑制剂与MET激酶结构域的结合方式不同，导致不同类型的小分子MET抑制剂对不同的MET突变抑制力不一样，因此序贯应用不同类型的小分子MET抑制剂，可以克服MET基因二次突变引起的耐药，延长患者的生存期，上文报道的个案为序贯应用不同类型的小分子MET抑制剂提供了一个例证。

临床启示

本次报道的个案为序贯应用MET靶向药提供了一个积极的例证，需要开展更大规模的前瞻性临床研究，探索MET基因异常患者的最佳靶向治疗策略，克服耐药，延长患者生存期。此外本个案每次疾病进展后均进行了液体活检，为个体化精准治疗提供了坚实的决策依据。希望这次案例能给大家带来一些借鉴之处。

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参考文献：

1.Jin Kang et al. Osimertinib and Cabozantinib Combinatorial Therapy in an EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma Patient with Multiple MET Secondary-Site Mutations after Resistance to Crizotinib.

www.jto.org/article/S1556-0864(17)32874-5/fulltext

2.Thanyanan Reungwetwattana et al. The race to target MET exon 14 skipping alterations in non-small cell lung cancer: The Why, the How, the Who, the Unknown, and the Inevitable.

Lung Cancer Volume 103, January 2017, Pages 27-37.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016950021630527X#tbl0010