下篇：“EGFR20突变的诊治现状与策略”之专家答疑整理
2019年4月25日，肺腾邀请到了中国医学科学院肿瘤医院内科的杨广建医生为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
杨广建医生
嘉宾简介：
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 内科
临床肿瘤内科学博士
专业方向：
致力于肺癌的临床规范化、个体化多学科综合治疗
主要研究方向为肺癌少见基因突变的临床特征及内科治疗
答疑部分
病友“侯**”提问：
EGFR20插入突变吃靶向药耐药后免疫治疗效果好吗？应该先使用波奇替尼还是免疫治疗呢？选择什么样的治疗方案最佳？
答：这个问题很有前瞻性，患者有这样的疑问可以理解，但目前还没有进行过这样的试验。所以插入突变在靶向治疗耐药后使用免疫治疗效果如何目前没法回答。但2018年ASCO上报道过，免疫治疗对EGFR/HER2 20号外显子突变及EGFR敏感突变患者的疗效是不同的。
报到中样本虽然比较少，但发现免疫治疗对EGFR20号外显子突变患者的客观有效率在25%左右，有25%的患者会出现肿瘤的缩小，中位PFS为2.9个月，但对于EGFR经典敏感突变患者，使用免疫治疗的效果是不佳的。
所以我们医院内科的王燕教授也针对此开展了一项前瞻性免疫治疗对EGFR20号外显子插入突变有效性及安全性的II期临床试验，希望大家有机会参加入组，借以明确免疫治疗在插入突变患者身上的疗效。
靶向药耐药后先用波齐替尼还是免疫治疗无定论，因目前波齐替尼在中国无药可获得，这里没办法做任何推荐。在患者体力状态好的情况下，通过检测PD-L1、TMB及预测免疫疗效的一些负性指标，依据患者自身情况可以考虑使用免疫治疗。
病友“z**”提问：
看过很多20插入的病人，在后线治疗中使用免疫治疗会爆发进展，是否与之前用过的治疗方式有关？是否不建议20插入病人在后线治疗中使用免疫治疗？
答：目前，EGFR20 插入突变的治疗还没办法与免疫治疗相联系，因为没有证据表明免疫治疗对EGFR20插入突变患者的疗效。还是强调建议患者在自身情况较好、机体免疫状态较好且肿瘤负荷较低的情况下尽早考虑免疫治疗，而不是在走投无路、身体状态极差、机体免疫系统崩溃的状态才使用。
在后线治疗中用免疫治疗会出现超进展，这个原因目前还没有定论，只是回顾性分析某些免疫治疗后已经发生超进展患者的基因，并从中发现了某些基因或通路的改变（如EGFR扩增、MDM2/MDM4扩增等），预示可能与超进展发生有关。
所以插入突变的患者选择免疫治疗时要慎重，不是每个人使用了都会有效，而且免疫治疗也不是万能的，它的有效率只有20%-30%。免疫治疗后疾病爆发进展与之前的治疗关系不大。
病友“Li**”提问：
做了免疫加化疗的治疗，目前疾病进展。骨、淋巴和肾上腺有转移，请问有其他治疗方案吗？
答：这位患者采取化疗联合免疫的治疗方案是一个大胆的尝试。现有的一些数据研究都已经表明，某些EGFR突变患者可以从免疫治疗中获益，所以患者使用免疫联合化疗在前期可能会有一些获益。
但现在患者是肾上腺、骨、淋巴结都出现了转移进展，后续需要根据肿瘤负荷及既往病情缓解情况来决定是否调整治疗。具体的治疗方案需要患者的主治医生在充分了解患者病情的转归下进行调整。
总之，目前对于插入突变患者没有一个统一的治疗指南，还需要更多的摸索与研究。如果患者化疗联合免疫后进展较快，肿瘤负荷较大，要转换治疗方案，如换其他方案化疗或联合抗血管生成药物治疗。如果患者的骨、肾上腺转移不是很严重，全身其他病灶控制的比较稳定，可以在继续现有全身治疗基础上进行局部治疗干预，以帮助患者更好地进行病情控制。
病友“我命由我**”提问：
想问问老师患病期间一直有咳嗽不见好，有没有办法缓解咳嗽的问题？
答：这其实更多是护理方面的问题。患者咳嗽的原因有很多种，如各种病原感染导致的咳嗽、既往肺部基础疾病导致的咳嗽或肿瘤导致的咳嗽等。若为肿瘤导致的咳嗽，治疗咳嗽的根本在于有效的全身治疗手段，并适当的对症治疗缓解咳嗽症状。
当全身治疗没有发挥疗效之前，常规的一些止咳化痰药如氨溴索、乙酰半胱氨酸、止咳糖浆、复方甘草片等可考虑应用，若是比较顽固的咳嗽，尤其是肿瘤进展导致的严重干咳，需要辅用特殊的止咳药，如磷酸可待因、阿桔片，但这些药都属于毒麻处方药，需要医生根据患者的病情开具处方应用，患者不能私自购买服用。
病友“小土*”提问：
请问杨老师，患者服用波奇替尼，加中药调理，缓慢耐药，出现了早搏现象，可能是什么原因引起的呢？早搏会不会影响放化疗？
答：这个问题比较复杂，要明确中药使用的目的，如果是为了抗肿瘤，其实不建议患者和靶向药同时服用，中药加西药抗肿瘤药物双管齐下，有些患者往往会承受不住药物的副作用。如患者出现早搏，首先要找出早搏的原因，并针对早搏进行对症治疗，如常规心电图检查、动态心电图检查，甚至是心脏电生理的检查，看患者是否出现了心脏功能性或器质性的改变。
早搏的出现也可能与某些抗肿瘤药物有关，在原因不明情况且早搏明显时，建议停用抗肿瘤药物，在心内科专业医生的指导下积极对症治疗心脏症状。对于早搏严重，发作频率高甚至严重影响到患者的身体机能或体力时，不适合行放化疗，因为放化疗对心脏也有毒副作用。
如果患者发现了心脏早搏问题，一定要及时去心血管科进行专业咨询，早期寻找病因、及时干预治疗，在心脏功能稳定后才可继续或调整抗肿瘤治疗。
病友“佳佳**”提问：
靶向药的皮疹还有什么更好的缓解方式吗？皮疹全部集中在颈部以上，特别是头皮部分，皮疹严重是否能停几天药，如果可以，几天为宜？
答：靶向药物治疗的一个常见副作用就是皮疹。皮肤科针对皮疹会采取对症治疗，如常用的类固醇类软膏或止痒、防感染的药物。如果皮疹严重，需要及时皮肤科就诊，在专业医生指导下口服治疗皮疹并预防皮疹可能引起的继发感染。
患者同时还需要做好皮肤的清洁护理，避免手抓挠患处，早期做好皮疹的预防和干预比大规模爆发时再干预更有效。患者皮疹容易集中在头面部，因为这些地方皮肤及毛囊细胞生长活跃，且头发、油脂等附着会导致这些部位皮疹伴发细菌感染的几率升高。
平日针对头部皮疹可以采用金银花煎剂进行头部清洗，或外用皮肤科药膏，甚至可以口服一些抗组胺药、抗生素等进行治疗。
当皮疹严重的情况下需要停用靶向药，等皮疹消退后再继续服用或进行靶向药物剂量调整。如果皮疹严重到难以通过自我护理解决，可考虑中药调理，进行内服或外敷，传统中国医学针对皮疹辩证分型并指导用药，有时也会产生意想不到的治疗效果。
病友“枫*”提问：
请问杨老师，我母亲是肺腺癌晚期，骨转移，现在没吃靶向药，一直在做放疗，现在想吃靶向药。可以先从哪种吃，20号突变D770_N771insG。
答：肺腺癌晚期放疗属于局部姑息治疗，所以患者目前应该进行全身治疗处理，根据目前指南以及此插入突变（D770_N771insG），是不推荐靶向药物的。如果患者体力状态比较好，可以选择化疗联合抗血管药物的治疗方案。
这位患者是后端插入突变，对临床现有的靶向药物基本原发耐药，所以不推荐一线使用靶向药物治疗。针对骨转移可以做局部放疗。患者目前需要全身治疗进行控制，同时要完善脑核磁检查除外合并脑转移。
病友“佳佳**”提问：
服用靶向药前期肿瘤有缩小，但是目前继续服用肿瘤变化不大，请问老师这个肿瘤无变化是代表靶向药有效吗？后续服药期间就是只能维持和控制肿瘤大小而不缩小吗？
答：这是一个很好的问题，这个现象产生的原因，举例说就像一块吸满水的海绵，拧第一次会出很多水，但海绵中的水不会被挤干，之后第二次、第三次挤出的水会越来越少，会给人水已经挤完的错觉。与之类似，抗肿瘤方案有效时，肿瘤前期会明显缩小，后来的变化可能会很微小。当肿瘤明显缩小后，就会达到一个相对稳定的状态，肿瘤大小趋于稳定，不再缩小，这代表肿瘤在持续的被控制中，证明现有的治疗是有效的，可以继续使用。
在后续的服药期间，患者还要做好肿瘤的监测，如肿瘤标记物、胸部CT，以便及早发现一些耐药迹象进行提前处理。根据现有的知识和治疗水平，插入突变患者的肿瘤在保持稳定的情况下不生长就已经很不错了，不能寄希望用现有的治疗彻底消除肿瘤，这对于IV期肺癌的治疗是不现实的。
病友“咖啡”提问：
EGFR20突变可以选择奥希替尼吗？效果怎么样？
答：首先第一代EGFR-TKI治疗后端插入是无效的，已经被排除在外了。第二代EGFR-TKI如阿法替尼、达克替尼治疗插入突变的有效率总体只在8.7%左右，中位PFS在2-3个月之间。
但第三代EGFR-TKI（奥希替尼）针对EGFR20外显子插入突变，目前国外正在进行II期临床试验，针对插入突变奥希替尼试验用量是160mg Qd，该试验目前还在进行中，暂未公布相关研究数据。但在体外细胞试验和动物模型中观察到奥希替尼与其甲基化代谢产物AZD5104对某些EGFR插入突变亚型有抑制作用。
所以奥希替尼对于插入突变的疗效目前还没有得到数据验证，如果双倍剂量下的数据优于阿法替尼，或许它也是一种不错的选择，因为其副反应明显低于阿法替尼。如果数据表明奥希替尼效果与阿法替尼相差不大，那对于奥希替尼治疗插入突变也就不会有更多期待了。
病友“施**”提问：
有S768I和V769L两个点突变，阿法替尼是主要针对S768I吗？那另一个突变得不到抑制，会不会导致继续增长呢？
答：首先这两个突变都是EGFR20号外显子上的少见点突变，并非插入突变。尤其是S768I，我们认为它是EGFR的少见敏感突变，是可以采取靶向治疗的（如第1、2、3代EGFR-TKI）。V769L相对少见，目前对它还未有较深刻的研究。
该患者同时合并两个点突变属于EGFR复合突变，这类患者的治疗也需要探索。阿法替尼作为第二代EGFR-TKI--，可以抑制这两个基因，但谁强谁弱无法确定在LUX-LUNG系列研究中已经明确了阿法替尼对EGFR18号G719X、20号S768I、21号L861Q 三个少见点突变的疗效，客观有效率在71.1%左右。所以使用阿法替尼后，患者病情若没有得到有效控制，需要调整后续治疗方案。
病友“净*”提问：
请问老师基因突变中什么是前插突变，什么是后插突变，两者的区别是什么？
答：这个问题很专业，简单解释以基因报告上的766号位点为界，发生于766位点之前的插入叫做前端插入，766位点之后的插入叫做后端插入，前端插入突变约占10%左右，对比后端插入，对EGFR-TKI的敏感性更高。后端插入突变患者对EGFR-TKI原发耐药，这也是临床上最常见的类型，约占90%左右。
所以临床上后端插入患者是我们的重点研究对象，我们也希望未来能够从中发现这类患者的耐药机制。从今天的活动中也能看出，很多的病友及家属都是有备而来，做足了功课，提问的问题也都非常专业、前沿，插入突变的后续治疗也非常需要有你们这样学习精神的病友及家属积极参与。
今天特别感谢肺腾助手这个平台给到我们大家这样一个交流学习的机会，也希望中国的药企、肿瘤学家能够共同为EGFR20号外显子插入突变的患者做出努力。另外，也希望今年波齐替尼、TAK-788在中国的临床试验顺利开展，让更多中国EGFR20外显子插入突变肺癌患者看到新药治疗的曙光。