2019ASCO | 通向治愈之路，ASCO大会告诉你提高治愈率的新疗法
Haalthy导读
早期和局部晚期的非小细胞肺癌患者由于肿瘤部位比较局限，因此治疗的目标是治愈癌症，但治疗的手段依然是传统的手术、化疗、放疗，5年无复发生存率依然不高，治愈仍然很有难度。
直至2017年PACIFIC研究将免疫治疗引入局部晚期非小细胞肺癌治疗，显著延长了局部晚期患者的生存期，治愈的患者显著增加，自此早期和局部晚期患者治疗将不再局限于传统治疗手段。
今年ASCO大会将呈现大量免疫治疗、靶向治疗应用于早期或局部晚期非小细胞肺癌的研究，治愈的道路更宽了！下面肺腾助手先为广大患友送上相关研究摘要。
新辅助治疗篇
新辅助治疗是指手术前进行的抗癌治疗，目的在于缩小肿瘤侵犯范围，消灭微小转移灶，提高手术切除的成功率，降低术后复发率。
新辅助治疗常用的疗效评价标准是病理学显著缓解率（MPR），即新辅助治疗后经手术切除的肿瘤，显微镜下观察残余的肿瘤细胞比例≤10％。残余肿瘤细胞越少说明肿瘤清除越显著，复发的概率就越低。
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阿特珠单抗（T药）新辅助治疗可手术非小细胞肺癌
一项大型多中心临床研究评估了阿特珠单抗（抗PD-L1）新辅助治疗可手术非小细胞肺癌的疗效。目前报道了101例入组患者的中期分析结果。
入组的患者包括了IB期至IIIB期疾病，患者在第1天、22天静脉滴注1200mg阿特珠单抗，然后在第40天左右（±10天）进行手术切除肿瘤。
研究主要评估病理学显著缓解（MPR）情况。病理学显著缓解的意思是手术切除的肿瘤里面仍然存活的肿瘤细胞≤10％。如果患者经过新辅助治疗后实现病理学显著缓解，即说明肿瘤基本没有活性，有利于降低患者复发率。
研究中有8例手术患者携带驱动突变（7例EGFR,1例ALK），这8例携带驱动突变的患者都没有病理学显著缓解，因此不计入MPR率。
其余82例手术患者中15例病理学显著缓解，MPR率18%，
4例患者病理学完全缓解，即切除的肿瘤里面没有存活的肿瘤细胞。
而按照影像学评估肿瘤大小，则只有6例部分缓解，即肿瘤缩小至少30%。
不同检测法，不同PD-L1表达状态的MPR率如下表：
ASCO大会上将呈现患者肿瘤突变负荷，基因特征以及安全性数据。
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信迪利单抗新辅助治疗可手术肺鳞癌
信迪利单抗（商品名达伯舒）是我国自主研发的PD-1单抗，目前已经在国内上市，适应症为复发/难治性霍奇金淋巴瘤。
一项临床研究评估了信迪利单抗新辅助治疗中国可手术肺鳞癌患者的安全性和疗效。
研究纳入了22例肺鳞癌患者，疾病分期为IB至IIIA期。患者在第1天和第22天接受了信迪利单抗静脉滴注，剂量为200mg。患者在第29-43天之间进行手术切除肿瘤。
影像学评估显示信迪利单抗新辅助治疗的客观缓解率为13.6%，即13.6%接受治疗的患者肿瘤缩小至少30%。
10例（45.5%）患者病理学显著缓解（MPR），即手术切除的肿瘤里面存活的肿瘤细胞≤10％，其中4例（18.2%）病理学完全缓解，即手术切除的肿瘤里面没有存活的肿瘤细胞，肿瘤在手术前已无活性。
病理学缓解情况与原发肿瘤PET-CT标准摄取值（SUV）降低之间存在直接相关性。在SUV减少> 30％的9名患者中，8名达到MPR。
安全性方面6例（27.3%）在新辅助治疗期间出现不良反应，4例(18.2%)出现新辅助治疗相关不良反应，大部分不良反应是温和的。
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帕博利珠单抗（K药）新辅助治疗早期非小细胞肺癌
一项I期临床研究评估了帕博利珠单抗（抗PD-1）新辅助治疗I至II期非小细胞肺癌的安全性和推荐剂量/疗程。
新辅助帕博利珠单抗的剂量为200mg，每3周静脉滴注一次。
研究中10例患者接受了2周期的帕博利珠单抗新辅助治疗，没有观察到剂量限制性毒性，
4例患者达到显著病理学缓解（MPR），治疗前PD-L1表达、肿瘤大小以及淋巴结转移状态与MPR无关。
有趣的是，所有MPR患者第一剂帕博利珠单抗与手术的隔时间较长（38至45天）。是因为免疫系统攻击肿瘤需要时间还是因为MPR患者有较多免疫相关不良反应导致手术较迟？值得探究。
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纳武利尤单抗（O药）+/-伊匹木单抗新辅助治疗可手术非小细胞肺癌
NEOSTAR是一项纳武利尤单抗（抗PD-1）+/-伊匹木单抗（抗CTLA-4）新辅助治疗可手术非小细胞肺癌患者的临床研究。
研究主要评估患者新辅助治疗后的病理学显著缓解(MPR)情况。病理学显著缓解的意思是手术切除的肿瘤里面仍然存活的肿瘤细胞≤10％。
研究纳入了44例I期至IIIA期疾病患者。23例接受纳武利尤单抗单药（N组）治疗，21例接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗（NI组）治疗。
纳武利尤单抗剂量为3 mg/kg，第1, 15, 29天静脉滴注；
伊匹木单抗1 mg/kg，第1天静脉滴注
完成新辅助治疗后患者进行手术切除肿瘤。
34例患者完成了手术， 已完成手术患者病理学缓解情况如下表：
NI组中位肿瘤残余活肿瘤细胞比例低于N组（20% vs 65%），就是说NI组治疗方案能更好地抑制肿瘤活性。NI组相比N组也有更多浸润肿瘤的记忆性T细胞，就是说NI组治疗方案能更好地激活免疫系统，记忆性T细胞增多有利于预防复发。
此外对新辅助治疗有反应（MPR和ORR）的患者PD-L1表达较高。PD-L1表达>1%的患者相比PD-L1表达≤1%的患者，新辅助治疗后残余肿瘤活性也更低。
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纳武利尤单抗（O药）联合化疗新辅助治疗可手术IIIA期非小细胞肺癌
IIIA期非小细胞肺癌患者（N2或T4N0）有可能被治愈，但患者中位总生存期仅为15个月左右，而新辅助化疗的病理学完全缓解率不超过9％限制了治愈率的提高。
一项II期临床研究探索了纳武利尤单抗（抗PD-1）联合化疗新辅助治疗的2年无进展生存率和病理学缓解率。
研究纳入46例可手术的IIIA期非小细胞肺癌患者，患者先接受3周期新辅助治疗，方案为纳武利尤单抗360mg +紫杉醇200mg/m^2+卡铂AUC6，上述药物均为每3周静脉滴注一次。完成3周期新辅助治疗后的第3-4周患者接受手术切除肿瘤。手术后患者继续接受1年纳武利尤单抗辅助治疗。
新辅助治疗耐受良好，没有患者因为不良反应和疾病进展而无法手术。在已经进行手术的41例患者中，34例（83%）病理学显著缓解（MPR），24例（71%）病理学完全缓解（CPR）。
90%的患者新辅助治疗后疾病分期降期，肿瘤侵犯范围缩小。影像学评估结果显示29例患者部分缓解，即肿瘤缩小至少30%，3例（7%）完全缓解，肿瘤没有了！
纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗获得了前所未见的极高的病理学完全缓解率，即大部分患者手术前肿瘤就已经完全没有活性了。
辅助治疗篇
辅助治疗是指手术后进行的抗癌治疗，目的在于消灭手术无法切除的微小转移灶，降低复发概率。
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荟萃分析显示EGFR靶向药辅助治疗或可延长可手术EGFR突变患者生存期
一项荟萃分析综合了11项临床研究，1,152例已手术的EGFR突变非小细胞肺癌患者数据进行研究。研究结果显示总体上EGFR靶向药辅助治疗相比无EGFR靶向药辅助治疗可显著延长无复发生存期和总生存期。
在预设的亚组分析中，EGFR靶向药辅助治疗相比辅助化疗可显著延长无复发生存期，复发风险降低，但总生存期无差异。
EGFR靶向药+化疗辅助治疗相比单独辅助化疗可显著延长无复发生存期，降低52%复发风险，而且可延长总生存期，降低50%死亡风险。
安全性方面EGFR靶向药辅助治疗的严重不良反应发生率较低。
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阿法替尼3个月或2年辅助治疗可手术EGFR突变非小细胞肺癌
一项II期临床研究评估了阿法替尼辅助治疗可手术的I至III期疾病且EGFR突变非小细胞肺癌患者的疗效。
由于招募进展缓慢，原计划招募60例患者，结果在入组46例患者时停止招募。入组患者均为已接受手术切除肿瘤并已完成标准辅助治疗。24例患者接受3个月阿法替尼辅助治疗，22例患者接受2年阿法替尼辅助治疗。阿法替尼剂量为初始28天，30mg，每天口服一次。28天后如果患者能耐受不良反应则将阿法替尼剂量提高至40mg，每天口服一次。
结果3个月组92%的患者完成了阿法替尼辅助治疗，而2年组只有41%的患者完成了阿法替尼辅助治疗。总共22例患者因为不良反应需要至少一次阿法替尼剂量降低。
中位随访至少38个月后，
3个月组有10例患者复发，3例死亡；
2年组有5例复发（2例在阿法替尼治疗期间），2例死亡。
虽然中位无复发生存期两组都未达到，但3个月组复发更常见，2年复发率在3个月组是29%，在2年组是15%。
两组的2年复发率未有显著差异，原因可能是2年组有更多患者在早期就停药，阿法替尼较大的不良反应可能导致患者无法完成2年辅助治疗。
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帕博利珠单抗（K药）辅助治疗可手术的IIIA-N2期非小细胞肺癌
一项II期临床研究评估了新辅助同步放化疗后再行手术的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者辅助帕博利珠单抗（抗PD-1）治疗的疗效和安全性。
研究入组了37例患者接受治疗，患者先接受放疗同步低剂量紫杉醇+顺铂周疗，之后接受手术切除肿瘤，手术后再接受帕博利珠单抗200mg，每3周一次静脉滴注，最多2年。
研究结果显示，新辅助同步放化疗后9例（24.3%）患者疾病降期，目前中位无复发生存期尚未达到，即超过一半的患者仍未复发。
安全性方面14例患者中止治疗，其中9例因为肿瘤复发，4例因为不良反应，其中1例为4级肺炎，1例3级自体免疫性肝炎。
较温和的不良反应包括甲状腺功能减退、肺炎和皮疹。
局部晚期治疗篇
局部晚期的患者没有远处转移的肿瘤，但是由于原发肿瘤的大小和位置的关系而无法手术，这些患者多数是III期患者。
局部晚期患者的标准治疗是根治性的同步放化疗，在此基础上进行巩固免疫治疗可提高患者生存期。
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同步放化疗期间应用帕博利珠单抗（K药）治疗局部晚期非小细胞肺癌
一项I期临床研究评估了局部晚期非小细胞肺癌患者在同步放化疗期间接受帕博利珠单抗治疗的安全性和初步疗效。
研究入组23例患者分为5个不同剂量队列，探索帕博利珠单抗与同步放化疗联用的合适剂量和时机。同步放化疗完成后，患者还会继续接受帕博利珠单抗单药治疗最多18个周期。
研究没有观察到剂量限制性毒性，4例（18%）患者出现3级及以上严重免疫相关不良反应。免疫相关不良反应包括：肺炎、高血糖、间质性肾炎、甲状腺炎、肌炎、转氨酶升高。
接受至少2剂帕博利珠单抗治疗的患者（18例），中位无进展生存期为20.3个月。
同步放化疗期间应用帕博利珠单抗可以耐受，但免疫相关不良反应尤其是肺炎发生率升高，疗效令人鼓舞，值得继续研究。
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同步放化疗联合阿特珠单抗（T药）治疗局部晚期非小细胞肺癌
名为DETERRED的II期临床研究评估了同步放化疗联合阿特珠单抗（抗PD-L1）治疗局部晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性。
研究分为两部分，第一部分的治疗方案为常规分割放疗同步低剂量紫杉醇+卡铂（CP化疗）周疗。之后全剂量CP化疗联合阿特珠单抗巩固治疗2周期，之后阿特珠单抗单药维持治疗1年。
第二部分的治疗方案为上述同步放化疗方案同时联用阿特珠单抗。之后全剂量CP化疗联合阿特珠单抗巩固治疗2周期，之后阿特珠单抗单药维持治疗1年。
第一部分入组了10例患者，观察到4例（40%）患者出现阿特珠单抗相关不良反应，都属于温和程度，包括2级关节痛、1级呼吸困难和1级气管食管瘘。1例患者出现2级放射性肺炎。1年无进展生存率为50%，1年总生存率为79%。
第二部分入组了30例患者，观察到7例（23%）患者出现阿特珠单抗相关不良反应，包括腹泻，肾炎，呼吸困难，疲劳和心力衰竭。3例患者出现放射性肺炎，2例1级，1例3级，导致中止阿特珠单抗治疗。1年无进展生存率为57%，1年总生存率为79%。
总共34例患者可评估PD-L1表达，研究显示PD-L1表达对复发率没有显著影响。
大会上将继续更新疗效数据。
上述研究更多的细节和数据更新将于5月31日-6月4日期间在ASCO大会上呈现，Haalthy肺腾助手将会在现场第一时间报道，大家不要错过哦。
参考资料：http://abstracts.asco.org