从理论到临床应用，液体活检重大突破！|2020 ASCO
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
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ctDNA作为一种非侵入性、实时反映肿瘤状态的诊断方法，自问世以来便广受关注，相关应用探索层出不穷。今年的ASCO， ctDNA 在肺癌领域中的应用探索相比以往更多集中在临床实际应用上，值得一看。
·ctDNA临床应用价值研究·
对于早中期肿瘤进行早诊早干预，是患者获益的一大关键因素。ctDNA液体活检在早中期肿瘤术后复发风险评估、治疗疗效等方面的应用价值被越来越多的临床研究证实。今年ASCO上，以下4篇ASCO研究成果讨论了ctDNA液体活检的临床应用价值，为肿瘤精准治疗中的应用提供了临床依据。
ctDNA检测可有效预测早期肺腺癌术后复发或转移情况（摘要号3537）
I期肺腺癌患者表现出高水平的遗传异质性，其基因组特征与肿瘤复发之间的关联仍知之甚少，而破译磨玻璃结节和实性结节亚组之间的遗传特征的差异，对于早期肺腺癌的复发监测具有重大的临床意义。
发布结果的这项研究分析了86例中国I期肺腺癌患者的肿瘤组织和配对术后血浆样本。I期肺腺癌中最常见的为EGFR和TP53基因突变，其他常见突变基因包括ALK、PIK3CA、STK11和MYC。术后随访期内（中位随访时间21.54个月），ctDNA阳性与早期肿瘤复发或转移的可能性显著相关，尤其是ctDNA样本中EGFR突变状态与较短的DFS显著相关。
进一步分析磨玻璃结节和实性结节亚组间的差异发现，实性结节组（48％）中TP53突变的频率显著高于磨玻璃结节组（20％），表观遗传调控通路在磨玻璃结节组中富集，而细胞凋亡/细胞周期通路在实性结节组中富集。
结论：ctDNA阳性及ctDNA中EGFR突变状态与早期肺腺癌术后复发或转移显著相关，可有效预测早期肺腺癌术后复发转移情况。与磨玻璃结节亚组相比，TP53突变在实性结节亚组中发生率更高，可能是肺腺癌发生和/或疾病进展的潜在致癌驱动因素。
围手术期ctDNA检测有助于识别可手术非小细胞肺癌中高复发风险患者（摘要号9023）
发布结果的这项研究分析了两组临床研究中非小细胞肺癌患者术前、术后1个月及术后每3-6个月（最多3年）收集的外周血样本，ctDNA中检出的突变至少有一种在组织中同样检测到则定义为ctDNA阳性。
术前收集的117例样本中31例检测到ctDNA阳性，且与无复发生存时间（RFS）不良相关。术后1个月收集的116例样本中13例检测到ctDNA阳性，且与较短的RFS相关。术后ctDNA动态监测发现，ctDNA阳性的患者（38/119，31.9％）发生疾病复发的可能性是ctDNA阴性患者的9倍以上，并且ctDNA监测可早于影像学发现疾病复发（中位时间4.23个月）。
结论：围手术期ctDNA动态监测可以比影像学检查更早发现疾病复发，围手术期的ctDNA检测可识别出复发风险高的患者，有助于治疗的提早干预。
·ctDNA追踪辅助治疗疗效·
因为具有的无创/微创的优势，ctDNA在动态监测治疗疗效方面价值显著，本次ASCO有不少研究证实ctDNA可以辅助化疗，靶向治疗、免疫治疗等多种治疗方式的疗效监测。在肺癌的辅助治疗检测研究里，肺腾要给大家呈现的是两项辅助化疗和辅助靶向的研究。
（1）ctDNA动态监测辅助化疗疗效（摘要号9067）
此项研究假设ctDNA可以快速评估含铂化疗的敏感性，对癌症中心的19名小细胞肺癌患者进行ctDNA动态监测发现，经过一个周期的化疗，PR组患者ctDNA明显下降，下降倍数超过10倍的患者：
PFS明显更好（P=0.0045）：
从研究中可得出结论：治疗前单次检测ctDNA状态对于PFS没有预测价值，但是ctDNA动态观察在监测临床上进行的辅助化疗是必要且有意义的。
（2）ctDNA辅助监测靶向治疗预后（摘要号9532）
S1403研究中则发现了ctDNA监测靶向治疗疗效的有效性。该研究旨在评估EGFR突变非小细胞肺癌患者阿法替尼+/-西妥昔单抗疗效。研究前瞻性采集了ctDNA标本，发现第三周期第一天（C3D1）ctDNA下降的患者有着更好的PFS和OS。
这项研究结果提示ctDNA动态监测在非小细胞肺癌靶向药物治疗中的预后作用。
·ctDNA与脑转移研究·
目前，随着肺癌精准治疗时代到来，基因检测在肺癌患者治疗中起非常重要的作用。20%~65%的肺癌患者在确诊时即发生脑转移，由于颅内外病灶存在差异，《中国肺癌脑转移诊治专家共识》推荐脑脊液用于脑转移患者的基因突变检测。但是，脑脊液的ctDNA检出率较低，不足60%，盲目送检可能导致部分患者过度检测。如何进一步精准筛选出适合脑脊液检测的人群，以使临床获益最大化，是目前一大难题。
为了解决以上难题，中山大学附属肿瘤医院陈丽昆教授团队开展一项临床因素建立模型进行优势人群筛选的研究。该研究首次系统分析影响脑脊液ctDNA检出的临床因素，特别是颅内病灶的特征信息，并开发临床简约模型进行优势人群筛选，以求使患者获益最大化。对于优势人群通过脑脊液检测提示后续治疗策略；对于不适合脑脊液检测的人群，减少其等待时间，确保患者及时接受治疗。
在这项研究中，陈丽昆教授领导的团队从67名患有脑转移的肺癌患者中获得了脑脊液样本以及匹配的颅外组织或血液样本，并对425个癌症相关的基因进行了测序。他们还测定了临床因素对是否能检测到ctDNA的影响，包括年龄、性别、肿瘤大小、病灶数量以及病灶与脑室之间的距离。当研究小组开展额外的统计分析时，他们发现将病灶大小与最大病灶-脑室距离这两个因素相结合，可以得到最佳的预测能力，曲线下面积（AUC）为0.76。
利用这种模型，他们可以将脑脊液中ctDNA的检测率从58%提高到83%。
ctDNA检测历经技术创新、越来越多的临床研究验证，已经积累了大量临床证据，在肺癌治疗中占据属于自己的一席之地。从今年ASCO发布的众多ctDNA研究上，我们可以看到，不断优化的ctDNA液体活检技术，越来越多地探索在临床上的实际应用，有希望让更多肺癌患者从精准检测和精准治疗中获益。
参考资料
Early ctDNA response assessment for prediction of platinum sensitivity in small cell lung cancer.
Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis predicts recurrence following surgery in patients with stage I-IIIA non-small-cell lung cancer：Results of GASTO1035 and GASTO1018.
Circulating tumor DNA (ctDNA) analysis predicts recurrence following surgery in patients with stage I-IIIA non-small-cell lung cancer (NSCLC): Results of GASTO1035 and GASTO1018.
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