警惕！骨转患者O药治疗期间更易出现早期死亡！
近期美国癌症免疫治疗学会官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表了一项意大利的回顾性研究，这是首个研究骨转移对非小细胞肺癌免疫治疗影响的研究。
研究结果显示：骨转移的患者，不论是非鳞癌还是鳞癌，不论身体状态，不论是否肝转移，不论是否对骨转移进行放疗，二线或后线纳武利尤单抗（O药）的疗效相比非骨转移患者都较差，死亡风险更高，更易出现早期死亡。
非小细胞肺癌骨转移很常见
20%-30%的非小细胞肺癌患者确诊时存在骨转移，而35%-40%的非小细胞肺癌患者在病程中发生骨转移。
先前的一些研究显示骨髓可调节免疫系统和免疫细胞的迁移，因此，骨髓是潜在影响免疫疗法效果的免疫调节器官。
然而目前并没有专门的随机研究分析骨转移患者接受免疫治疗的疗效。
为此意大利的研究人员开展了一项回顾性研究，分析了骨转移对纳武利尤单抗二线或后线疗效的影响。
骨转移患者O药疗效较差
研究从意大利的纳武利尤单抗扩展用药计划纳入合资格患者，包括1588例非鳞癌患者，其中有626例（占39％）发生骨转移；371例鳞癌患者，其中有120个（32％）是骨转移。
在非鳞癌患者中，骨转移患者75岁以上较少，同时脑转移、肝转移较多，而性别、吸烟状态、先前接受的治疗方案数量，以及驱动基因状态则与非骨转移患者无显著差异。
在鳞癌患者中，骨转移患者与非骨转移患者基线特征没有显著差异。
疗效方面，在非鳞癌患者中，骨转移患者中位总生存期（OS）为7.4个月，显著短于非骨转移患者的15.3个月。
在鳞癌患者中，骨转移患者中位总生存期为5个月，也显著短于非骨转移患者的10.9个月。
其他疗效指标如缓解率，中位无进展生存期（PFS）等骨转移患者均劣于非骨转移患者，详见下表：
（图一 患者疗效表）
考虑到患者身体状态以及肝转移也会影响免疫治疗疗效，因此研究人员也分析了PS评分为0，即身体状态良好的患者群以及肝转移患者群中骨转移对O药疗效的影响。
分析结果显示PS评分为0的患者群中，不论非鳞癌还是鳞癌，骨转移患者的中位总生存期都显著缩短，而在肝转移患者群中，骨转移的非鳞癌患者中位总生存期也显著缩短。
（图二 总生存期曲线）
蓝色为非骨转移，黄色为骨转移，C为PS=0的非鳞癌，D为PS=0的鳞癌，E为肝转移的非鳞癌，F为肝转移的鳞癌
此外在EGFR突变的非鳞癌患者群中，骨转移患者的中位总生存期相比非骨转移患者显著缩短。
（图三EGFR 突变非鳞癌患者群的生存曲线图）
蓝色为非骨转移，黄色为骨转移，上为无进展生存期曲线，下为总生存期曲线。
多因素分析显示，在接受O药治疗的患者中，不论非鳞癌和鳞癌，骨转移都与死亡风险升高相关，与肝转移和脑转移一样是独立的风险因素。
放疗不能改善骨转移患者的O药疗效
姑息性放疗是骨转移常用的治疗方案，研究人员也分析了放疗能否改善骨转移患者的O药疗效。
结果与未经放疗的骨转移患者相比，接受过放疗的骨转移患者的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）以及中位总生存期（OS）均无显著差异。
（图四 放疗对骨转移患者疗效的影响）
BoM+/RT+为放疗过的骨转移患者，BoM+/RT-为未经放疗的骨转移患者
骨转移患者O药治疗期间早期进展或死亡比例较高，早期的定义为O药治疗开始3个月内，而放疗也不能降低骨转移患者O药治疗期间早期进展或死亡的风险。
（图五）
上图为骨转移和放疗对O药治疗期间早期死亡（Early Death）和早期进展（Early Progression）的影响。
骨转移患者免疫治疗需密切监控
意大利的这项研究虽然是回顾性研究，也缺乏患者PD-L1表达和TMB数据，但也为我们敲响了警钟，骨转移的患者接受免疫治疗期间可能更易出现早期的进展或死亡，需要密切监控病情。
令人意外的是放疗也不能改善骨转移患者的O药疗效，因此对于骨转移患者的免疫治疗，可能需要考虑联合贝伐珠单抗或化疗。
意大利的这项回顾性研究也提示研究人员，未来开展免疫治疗的前瞻性研究需要将骨转移作为一个独立的分层因素。
参考资料：
Lorenza Landi et al. Bone metastases and immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer volume 7, Article number: 316 (2019).
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-019-0793-8#MOESM2
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