Akk死菌比活菌有效：《nature》子刊证实“灭活Akk菌”可帮助减肥、改善心脏代谢
2019年7月1日，肠道微生物界的“明星”阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）补充剂的第一次人体实验结果发表于《Nature Medicine》。
研究纳入32名超重/肥胖、患胰岛素抵抗志愿者，进行随机、双盲、安慰剂对照实验。结果显示：
与安慰剂相比，口服巴氏灭活Akk菌可提高患者约30%的胰岛素敏感性，降低胰岛素血症和血浆总胆固醇。Akk死菌还稍稍降低了受试者的体重，脂肪量和髋部周长。
但是，活的Akk菌却没有上述功效。这表明，Akk死菌可能比活菌更有益。
实验证明，连续3个月、每天口服10^10细胞剂量的Akk菌——不管活菌还是死菌——都是安全的，而且患者耐受良好。
研究名称：Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study
期刊：Nature Medicine
发表时间：2019年7月
IF：30.641
DOI: 10.1038/s41591-019-0495-2
Akk菌补充剂终于迎来它的第一次人体试验结果。
7月1日，《Nature Medicine》杂志发表一项名为《在超重和肥胖的人体志愿者中补充Akkermansia菌：一项概念验证的探索性研究》，描述了一项首次在人体中进行的Akk菌补充实验，由比利时鲁汶药物研究所等团队完成。
益生菌作为补剂的安全性，一直是让人津津乐道的话题。在此前一系列小鼠实验中，Akk菌作为一种“明星好菌”，已经声名远扬：
Akk菌是人体肠道的正常居民，然而在代谢综合征患者中不太常见。在啮齿类动物中，Akk菌可减少肥胖和与之相关的疾病，如葡萄糖不耐症、胰岛素抵抗等。已有人类试验显示，低水平的Akk菌与肥胖、2型糖尿病、IBD、高血压等各种疾病都有关联。甚至还有研究认为，使用Akk菌补剂可以提高某些癌症治疗的效果。
所以，在研究开始之前，科学家们主要想知道：
对人类来说，Akk菌补充剂是否安全、耐受？
它对人体代谢系统有什么影响？
于是，32名患有代谢综合征的男女被分为3组，就此开始了为期3个月的对照实验，他们分别每天口服10^10细胞剂量的Akk活菌、Akk死菌和安慰剂，并被建议保持平常的饮食和运动。
在实验前后，他们会被评估益生菌补充安全性、耐受性（即肝、肾功能、炎症）、代谢参数（即胰岛素抵抗、循环脂质、内脏肥胖和体重指数）、肠道屏障功能（即血浆脂多糖LPS/代谢内毒素血症）、肠道微生物群组成及其代谢产物。
实验目的达到了：
所有人均未出现不良反应，且耐受性良好。研究人员认为，从长期（即3个月）来看，每日口服10^10细胞剂量的Akk菌，在超重、肥胖和胰岛素抵抗患者中是安全的。
此外，该实验另一些的“次要结论”也很意思：
1.研究人员发现，与基线相比，安慰剂组的白细胞计数显著增加，但Akk死菌组的白细胞计数显著降低。我们已经知道，白细胞计数升高，与糖耐量异常或2型糖尿病的风险上升有关。
图1：葡萄糖代谢和白细胞相关参数的变化
2.与安慰剂组相比，Akk死菌组显著提高胰岛素敏感性指数（约30%），而活菌组显著提高了胰岛素抵抗评分。
3.与基线相比，Akk死菌组DPP4活性显著降低。但在安慰剂组和活菌组中，这个参数保持稳定。
*DPP4是一种酶，当这种酶被抑制时，炎症水平下降。
4.与安慰剂相比，Akk死菌组总胆固醇显著降低8.68%，而低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低7.53%，甘油三酯降低15.71%。
图2：脂代谢相关参数的变化。A：总胆固醇；B：低密度脂蛋白胆固醇；C：甘油三酯
5.与基线相比，Akk死菌组显著降低了GGT和AST水平，但没有降低ALT。与安慰剂组观察到的T3水平相比，Akk死菌组的GGT水平显著降低约24%。
但以上参数没有一个受到活菌影响。
*GGT（γ-谷氨酰转移酶）、AST（天冬氨酸转氨酶）、ALT（丙氨酸转氨酶）都属于肝酶，它们的活性升高，与葡萄糖和脂质代谢的不利变化有关，因此这些酶被认为是炎症标志物，也是胰岛素抵抗和发生T2DM的危险因素。
图3：肝脏和一般酶的变化。A：ALT活性；B：AST活性；C：γ-谷氨酰转移酶活性；D：LPS活性；E：LDH活性；F：肌酸激酶活性
6.Akk死菌显著降低了LPS。研究人员推测这可能与观察到的有利代谢变化有关，如葡萄糖代谢和肝脏炎症标志物的改善，以及白细胞减少。因为此前已有研究表明，Akk菌可以加强肠道屏障功能，最终降低血浆LPS。
7.Akk死菌还降低了血清乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶水平，而两种酶分别是全身组织损伤和肌肉特异性损伤的标志物。
8.与安慰剂组相比，Akk死菌组稍微减轻了约2.27kg体重，约1.37kg脂肪量，还减小了髋部周长约2.63cm，腰围约1.56cm——但这一变化没有达到统计学意义。
图4：人体测量参数的变化。A：体重；B：脂肪量；C：髋围；D：腰围
9.实验结束后，从活菌和死菌组的粪便中回收的Akk菌数量，都显著增加1.7-2.6 log，但Akk菌（不论死菌还是活菌）并没有影响肠道微生物群的整体组成。
简单来讲，就测量的这些参数来看，Akk活菌有的好处，Akk死菌都有，还比活菌要多得多。
那么，问题来了，研究人员是怎么想到用死菌的？
其实，这并不是一个新发现。
三年前，还是这个团队，还是《nature medicine》杂志：
一位名叫Hubert Plovier的研究人员（Cani团队的博士生）意外发现，巴氏灭菌法可使Akk菌的效力加倍，让这种细菌在各种心血管疾病风险因素（如胰岛素抵抗、高胆固醇血症或脂肪组织中脂肪的储存）方面比活菌拥有更大的保护作用。
就在他们琢磨为什么Akk活菌和死菌表现不同时，他们又有了第二个重大发现：
两位研究人员——Noora Ottman和Judith Klievink分离出了一种存在于细菌外膜的、名为（amuc_1100）的蛋白质，这种蛋白质在加热到70°C后仍保持活性。
他们猜测，巴氏灭菌可能消除了Akk菌中“不必要”的物质，并保留了amuc_1100。随后的小鼠测试表明，这种蛋白质对糖尿病和肥胖的治疗效果，果然与Akk死菌是一样的。
鉴于这项成果可能具有广泛的商业前景，研究人员已经为此申请了多项专利，并创办了生产Akk菌和蛋白质amuc_1100的公司。
主要的研究人员之一、Patrice D. Cani在当年的采访中表示：
“我们认为，必须小心地在人体中尝试重复小鼠实验。我们真正希望的是至少改善代谢参数，如低度炎症、血糖和胆固醇。如果细菌可以改变体重，这当然是有趣的结果。
很难说我们只使用Akk菌来治疗肥胖。我们认为Akk菌可能有降低心血管危险因素，或者减少特定炎症标志物的作用”。
Patrice D. Cani博士，图源：UCL
这些“猜测”，已基本在这项新研究中得到了证实。诺丁汉生物医学研究中心肌肉骨骼遗传学的Ana Valdes教授认为，这是一项全新且高质量的研究，它增加了以肠道微生物为靶点治疗代谢综合征的证据。
但关于Akk菌我们却还有更多需要探索，比如活菌与死菌的明确作用机制。
《纽约时报》一位读者评论：“想知道为什么活菌无效“？这也是科学家们正在摸索的问题
“我希望，人们不会把它当作是一种减肥或治疗代谢的神奇疗法”，Patrice D. Cani说，“这一发现意义重大，但必须在更大的队列中得到证实。在此之前，我们必须铭记，心脏代谢紊乱的首要疗法是健康的饮食和充分运动”。
参考资料
[1]Université catholique de Louvain：A bacterium likely to reduce the cardiovascular risks of 1 in 2 people
[2]THE NEW YORK TIMES：A Probiotic for Obesity?
[3]NEWATLAS：Human study homes in on a specific gut bacteria to provide cardiometabolic benefits
[4]SMC：expert reaction to study looking at gut bacteria and health in overweight people
[5]Plovier, H. et al. A purified membrane protein from /Akkermansia muciniphila/or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. /Nat. Med./*23*, 107–113 (2017).