全合成｜ MacMillan 九步全合成(−)-Vincorine

引言

长春花(Vinca)生物碱天然化合物历来是抗癌药物(长春碱)、血管扩张剂(长春胺)、抗精神病药物和抗高血压药物(利血平)开发中有价值的先导候选药物。

长春新碱(Vincorine, 1)是一种阿库氨碱生物碱亚类的母化合物，其特征是具有合成挑战性的四环核心，包含一个具有张力的7元氮杂环和一个吡咯吲哚基结构。在初步测定中，相关生物碱echitamine(2)和corymine分别表现出抗癌活性和甘氨酸受体拮抗作用。

为了完成该化合物的简洁合成，以便更好地为生物活性、药理作用做研究，许多研究团队都是进行了Vincorine的合成研究。Qin团队通过35步反应，完成了该化合物的消旋体制备；Ma团队则是将合成步骤缩减至18步，并且获得64%ee的目标化合物。

MacMillan团队，以有机催化串联反应为关键步骤，实现了Vincorine总合成步骤为九步，并且高对映选择性的合成

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合成设计

为了实现Vincorine 1的高效简洁合成，作者对其进行逆合成分析如下：

Vincorine 1由前体3经过一个自由基关环，可以转化得到

关键中间体3，则是通过一个有机催化的Diels-Alder、亚胺环化的串联反应实现

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合成研究

首先，研究烯丙基胺4催化环化：

在催化剂6作用下，烯丙基胺4和烯醛5进行反应

首先，发生一个 endo [4+2]环加成，得到环己烯醛8

接着，酸催化下烯胺转变为亚胺盐9，进一步促进分子内环化，获得所需的三环骨架

该反应过程中，进行endo选择性环化，以及对映选择性的亚胺Diels-Alder环加成，实现了化合物的对映选择性合成

进一步的，作者继续研究该反应的影响因素：

研究表明，四氟硼酸较高氯酸和盐酸好，并且反应在低温下进行，收率优秀，对映选择性高

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合成过程

随后，作者开始进行该化合物的合成研究，全合成过程如下图所示：

吲哚胺10经过两步反应，对吲哚上氮进行甲基化，同时引入乙烯基，得到烯烃4

接着，使用前面研究优化得到的方法，烯胺4与烯醛在胺催化下，高对映选择性地转化得到三环化合物7

使用过氧化物对醛进行氧化，转化为相应的羧酸11，收率84%；随后，使用PhTe保护羧基

接下来，脱去N-Boc保护基，并引入烷基链，生产炔丙胺13；该化合物在二氯苯中，高温下进行环化，构建大张力的七元环，得到丙二烯14

最后，经钯催化加氢，完成了目标化合物Vincorine 1的全合成

作者通过9个步骤，实现了结构复杂的、具有多个手性中心、含张力七元环的天然化合物Vincorine1的全合成，以商业可得的原料为起始物，总收率达到9%