维生素D与恶性肿瘤的关系

本文作者:黄靖,张彩霞(中山大学公共卫生学院医学统计与流行病学系,广州 510080)

摘要:目的  全球肿瘤发病率呈逐年升高趋势,其中膳食和生活方式与肿瘤发生、发展密切相关,本文对维生素D与各种常见恶性肿瘤发病和预后关系的相关研究进行系统回顾。方法  检索已发表的相关文献,特别是Meta分析,对其结果进行汇总分析。结果  体内维生素D水平与结直肠癌、乳腺癌、肺癌以及膀胱癌的发病风险呈负相关;维生素D干预还可改善血液系统恶性肿瘤患者预后;而维生素D与其他肿瘤的关系尚不明确。结论  提高体内维生素D水平可能降低某些肿瘤的发病风险,并改善肿瘤患者预后。尚需国内外更多高质量的人群研究,以进一步阐明维生素D与肿瘤发生、发展的关系。

关键词:维生素D;营养状况;肿瘤;风险;预后

随着人口的增长和老龄化,全球恶性肿瘤发病率呈逐年上升趋势。据国际肿瘤机构(International Agent for Research on Cancer,IARC)统计,2012年全球共有1,410万恶性肿瘤新发病例,并造成820万因肿瘤死亡的病例。而在中国,据2016年发表的《2012年中国恶性肿瘤发病和死亡分析》估计[1],全国恶性肿瘤发病率为 264.85/10万,恶性肿瘤死亡率为161.49/10万。肿瘤的发生与环境因素有密切关系,其中膳食和生活方式是肿瘤发生、发展过程中最重要的环境因素。

维生素D是脂溶性的类固醇衍生物,以维生素D2和维生素D3最为常见。维生素D2由植物中的麦角固醇经紫外线照射转化而成;人体皮下贮存的7-脱氢胆固醇经紫外线照射可转换为维生素D3[2]。人体内的维生素D也可来源于食物或营养补充剂,富含维生素D的食物包括海水鱼、肝脏、蛋黄、鱼油和菌类等。自身合成和膳食(或营养补充剂)来源的维生素D经血液循环进入肝脏,在肝微粒体25羟化酶的作用下转化为25-羟基维生素D [25(OH)D],25(OH)D在血液中的浓度高,半衰期长,因此常被用来评价人体维生素D水平[3]。25(OH)D在肾脏近曲小管上皮细胞线粒体中 1α-羟化酶的作用下,进一步转化为1,25-二羟基维生素D [1,25(OH)2D],1,25(OH)2D是维生素D的生理活性形式。维生素D的生物学效应主要通过与其受体(vitamin D receptor,VDR)结合而发挥作用。维生素D除了可调节机体钙磷代谢平衡外,越来越多的研究表明,维生素D也具有抗肿瘤作用[3],主要的抗肿瘤机制包括抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡以及调节机体免疫功能等[4]。

关于维生素D与肿瘤的关系,国内外学者开展了大量相关的人群研究,包括维生素D与结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等较常见恶性肿瘤关系的研究。本文将对维生素D与结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌、血液系统恶性肿瘤、皮肤癌等恶性肿瘤之间关系的各项Meta分析进行系统回顾和概括,以进一步阐明维生素D与恶性肿瘤发病和预后的关系。

1 维生素D与结直肠癌的关系

在中国,结直肠癌的发病居所有肿瘤第四位,每年新发病例约33.1万,每年死亡病例约15.9万[1]。2011年Ma Y等[5]对9项前瞻性研究进行了综合分析,探讨维生素D摄入和血中25(OH)D水平与结直肠癌发病之间的关系。结果显示,维生素D摄入量的最高水平组和最低水平组相比,发生结直肠癌的相对危险度(relative risk,RR)及95%置信区间(confidence interval,CI)为0.88 (0.80~0.96);而血中25(OH)D浓度的最高水平组和最低水平组相比的RR 及95% CI为0.67 (0.54~0.80)。剂量反应分析结果表明,血中25(OH)D浓度每增加10ng/ml,可降低结直肠癌26%的发病率,其RR (95%CI)为0.74 (0.63~0.89)。而根据结直肠癌不同部位的亚组分析发现,维生素D摄入的最高组与最低组相比,发生结肠癌和直肠癌的合并RR(95%CI)分别为0.79 (0.67~0.90)和0.78 (0.63~0.93);血中25(OH)D浓度的最高水平组和最低水平组相比,发生结肠癌和直肠癌的合并RR (95% CI)分别为0.62 (0.43~0.81)和0.61(0.43~0.79),结果见表1。

2014年Maalmi H等[6]发表了一项Meta分析,对血清25(OH)D水平与结直肠癌患者预后之间的关系进行了研究。该研究共纳入5项前瞻性研究、4项来自欧美地区、1项来自日本,共2,330名结直肠癌患者。结果显示,血清25(OH)D最高水平组和最低水平组相比,结直肠癌全死因死亡率和疾病别死亡率的合并危险比(hazard ratios, HR)分别为0.71 (95%CI=0.55~0.91)和0.65(95%CI=0.49~0.86),结果见图1。另外,研究还发现,血中25(OH)D的浓度每增加8ng/ml,可降低结直肠癌9%的全死因死亡率和10%的疾病别死亡率,其合并RR(95% CI)分别为0.91(0.81~1.01)和0.90(0.84~0.97)。

以上研究提示,较高水平的维生素D摄入量和血中25(OH)D浓度是结直肠癌发病的保护因素,血清25(OH)D水平较高的结直肠癌患者,其预后也较好。

2 维生素D与乳腺癌的关系

乳腺癌的发病居于女性恶性肿瘤发病之首,全球每年新增病例约167.1万,每年死于乳腺癌的病例约52.2万[7]。而在中国,乳腺癌每年新发病例约27.3万,每年死亡病例约6.2万[1]。Kim Y等[8]在2014年发表的Meta分析中,共纳入30项前瞻性研究,对维生素D摄入和血中25(OH)D浓度与乳腺癌的发病和预后进行了综合分析。结果显示,维生素D摄入量和血中25(OH)D浓度的最高组与最低组相比,发生乳腺癌的合并RR (95%CI)分别为0.95(0.88~1.01)和0.92(0.83~1.02);其中6项研究的剂量反应分析显示,维生素D的摄入量每增加100IU/d,可降低乳腺癌1%的发病率,合并RR(95% CI)为0.99(0.98~1.00),另外有13项研究的剂量反应分析显示,血中25(OH)D浓度每增加10ng/ml,可降低乳腺癌2%的发病率,合并RR(95%CI)为0.98 (0.96~1.00)。在乳腺癌患者中,血中25(OH)D浓度与乳腺癌疾病别死亡率和全死因死亡率呈负相关关系,其合并RR(95% CI)分别0.58(0.40~0.85)和0.61 (0.48~0.79);剂量反应分析显示,血中25(OH)D浓度每增加10ng/ml,可降低乳腺癌12%的疾病别死亡率和16%的全死因死亡率,结果见表2。

然而,Sperati F等[9]于2013年对2项随机对照试验进行了综合分析,研究对象包括5,372名绝经后妇女。结果显示,与安慰剂组相比,添加维生素D营养补充剂的绝经后妇女发生乳腺癌的合并RR为1.11(95%CI=0.74~1.68),表明补充维生素D可能并不能降低绝经后妇女乳腺癌的发生率。

综合以上研究可以发现,较高的膳食维生素D摄入量和血中25(OH)D浓度对乳腺癌的发生很可能有保护作用,而对乳腺癌患者的预后有较明显的保护作用。然而,关于维生素D与乳腺癌发生和预后的随机对照试验比较局限,需要更多的研究来验证两者之间的关系。

3 维生素D与前列腺癌的关系

前列腺癌是男性第二常见的恶性肿瘤,全球每年新发病例约110万[10]。在中国,前列腺癌每年新发病例约5.7万,每年死亡病例约2.4万[1]。Gilbert R等[11]于2011年发表了一篇Meta分析,对25项研究进行了剂量反应分析,并未发现膳食摄入和营养补充剂来源的维生素D、血中25(OH)D和1, 25(OH)2D浓度与前列腺癌发病之间有明显关联。其中9项为队列研究、10项为巢式病例对照研究、6项为病例对照研究。对11项包含8,722名前列腺癌患者的研究进行剂量反应分析,结果显示,膳食摄入和营养补充剂来源的维生素D每增加1000IU/d,合并优势比(odds ratio, OR)为1.07(95%CI=0.87~1.32);对14项包含4,353名前列腺癌患者的前瞻性研究进行剂量反应分析,结果表明,血中25(OH)D的浓度每增加10ng/ml,合并OR值为1.04 (95%CI=0.99~1.10);对7项包含1,361名前列腺癌患者的前瞻性研究进行剂量反应分析显示,血中1, 25(OH)2D的浓度每增加10pg/ml,合并的OR值为1.00(95%CI=0.87~1.14),结果见表2。

然而,2014年Xu Y等[12]发表的一篇Meta分析指出,血中25(OH)D的浓度与前列腺癌的发病呈正相关。该研究纳入了21项来自欧美国家的研究,包括17项巢式病例对照研究、3项队列研究和1项病例对照研究,共纳入11,941名前列腺癌患者和13,870名参与者。结果显示,血中较高浓度25(OH)D会增加17%的前列腺癌发病风险,合并的OR(95%CI)为1.17(1.05~1.30),结果见图2。

2015年,相俊等[13]对3项关于使用维生素D治疗前列腺癌的随机对照试验进行了Meta分析,两项来自美国、一项来自加拿大,共计2,243例患者。结果发现,与安慰剂组相比,补充维生素D能降低前列腺癌患者的病死率,合并OR值为0.23(95%CI=0.18~0.29)。

由于针对维生素D与前列腺癌发病关系的两篇Meta分析得到的结论并不一致,因此仍需要更多的研究才能明确两者之间的关系,而使用维生素D治疗前列腺癌患者很可能改善其预后,降低前列腺癌患者的疾病别死亡率。

4 维生素D与肺癌的关系

肺癌居于我国恶性肿瘤发病及死亡的首位,每年新发病例约70.5万,每年死亡病例约56.9万[1]。Zhang L等[14]于2015年发表了一项Meta分析对维生素D摄入、血清维生素D水平与肺癌的发病进行了研究。该项Meta分析共纳入12项前瞻性研究,其中9项为队列研究、3项为巢式病例对照研究,共有288,778名参与者。结果显示,维生素D摄入与肺癌的发病并无明显相关,合并RR值为0.89(95%CI=0.74~1.06);而血清维生素D水平与肺癌的发病呈负相关,合并RR值为0.83(95%CI=0.77~0.90),结果见图 3。该研究指出,机体维生素D的水平(包括维生素D摄入和血清维生素D水平)与肺癌的发病呈负相关,合并的RR值为0.84(95%CI=0.78~0.90)。

5 维生素D与胰腺癌的关系

在中国,胰腺癌每年新发病例约8.6万,每年死亡病例约7.7万[1]。Liu SL等[15]于2013年发表的Meta分析中,纳入了9项前瞻性研究,共计1,206,011名参与者,以探讨维生素D的摄入量和血中维生素D水平与胰腺癌发病之间的关系。结果显示,体内维生素D水平与胰腺癌的发病并无明显关联,合并OR(95%CI)为1.14(0.90~1.45),结果见图4。分层分析显示,在研究血中25(OH)D水平与胰腺癌发病关系的6项研究中,得到的合并OR值为0.98(95%CI=0.85~1.14);在研究维生素D摄入量与胰腺癌发病关系的2项研究中,得到的合并OR值为1.05(95%CI=0.84~1.32);在另一项研究大量日光照射与胰腺癌发病关系的研究中,其OR值为1.42(95%CI=1.03~1.97)。上述研究指出,目前尚未有充分证据表明机体维生素D的水平与胰腺癌的发生有关联,因此需要更多的相关研究进一步探讨两者间的关系。

6 维生素D与膀胱癌的关系

膀胱癌是全球常见的恶性肿瘤之一,全球每年因膀胱癌死亡人数达17万[16]。2015年Chen F等[17]发表的一项Meta分析中,共纳入7项研究,其中3项研究与膳食和营养补充剂来源的维生素D有关,包括49,156名参与者(含842名膀胱癌患者);另外4项则关于血清25(OH)D水平,包括12,944名参与者(含1,737名膀胱癌患者)。结果显示,高剂量组与低剂量组相比,膳食和营养补充剂来源的维生素D与膀胱癌发病的合并RR(95%CI)为0.92 (0.66~1.28),血清25(OH)D水平与膀胱癌发病的合并RR(95%CI)为0.75(0.57~0.99)。剂量反应分析表明,维生素D的摄入量每增加100IU/d,RR(95% CI)为0.99(0.95~1.03);血清25(OH)D水平每增加4ng/ml,可降低膀胱癌5%的发病率,RR(95%CI)为0.95(0.90~1.00),结果见表2。

为了探讨血清25(OH)D水平与膀胱癌发病之间的关系,2014年Liao Y等[18]发表的Meta分析,对2项队列研究、2项巢式病例对照研究和1项病例对照研究进行了综合分析,共纳入2,238名膀胱癌患者和89,610名参与者。结果显示,血清25(OH)D水平与膀胱癌发病呈显著负相关,合并RR(95%CI)为0.75(0.65~0.87),结果见图5。2015年发表的Meta分析中关于血清25(OH)D水平的原始研究均包含在2014年发表的Meta分析中,这两项研究均提示血清高25(OH)D水平是膀胱癌发病的保护因素,而暂无充分证据表明膳食和营养补充剂来源的维生素D与膀胱癌的发生有关联,因此仍需样本量更大的人群研究加以证实。

7 维生素D与血液系统恶性肿瘤的关系

在中国,白血病和淋巴瘤每年死亡病例分别达5.2万和4.3万,分别居我国恶性肿瘤死亡的第九和第十位[1]。2015年,Wang W等[19]对7项前瞻性队列研究进行了Meta分析,共纳入2,943名患者,探讨血清25(OH)D的水平与血液系统恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)预后之间的关系。结果发现,若血液系统恶性肿瘤患者血清中25(OH)D的浓度较低,则其预后较差,表现为较低的总体生存率和无复发生存率,其合并HR(95%CI)分别为1.85(1.54~2.23)和1.45(1.25~1.70)。在对白血病和淋巴瘤患者的亚组分析中也发现,与正常组相比,血清中25(OH)D浓度较低的人群预后较差,白血病患者获得较差的总体生存情况和无复发生存情况的HR(95%CI)分别为2.17(1.54~3.05)和1.74(1.34~2.27),淋巴瘤患者的HR(95%CI)分别为1.95(1.47~2.59)和1.25(1.02~1.54),结果见表3。该研究表明,血清25(OH)D的水平与白血病和淋巴瘤患者的总体生存率和无复发生存率呈正相关。

8 维生素D与皮肤癌的关系

2014年,Caini S等[20]对20项研究进行了Meta分析,探讨血清25(OH)D水平和膳食摄入或营养补充剂来源的维生素D与各型皮肤癌发病之间的关系,共纳入1,420名黑色素瘤患者和2,317例非黑色素瘤的皮肤癌患者。结果发现,膳食摄入或营养补充剂来源维生素D摄入量最高的第五分位组与最低的第一分位组相比,发生黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌的合并RR(95%CI)分别为0.86 (0.63~1.13)和1.03(0.95~1.13)。血清25(OH)D最高水平组与最低水平组相比,发生基底细胞癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤和非黑色素瘤皮肤癌的合并RR(95%CI)分别为1.82(1.38~2.40)、1.68(0.44~6.39)、1.46 (0.60~3.53)和1.64(1.02~2.65),结果见表3。该研究表明,膳食摄入或营养补充剂来源的维生素D与皮肤癌的发病并无明显关联,但关于血清25(OH)D与皮肤癌的关系还需要更多的相关研究进一步阐明。

表3维生素D与血液系统恶性肿瘤、皮肤癌关系的Meta分析结果

9 维生素D与其他恶性肿瘤的关系

为探讨维生素D水平与肾细胞癌发病之间的关系,2013年Joh HK等[21]发表的一项前瞻性研究,对美国护士队列和健康工人队列的72,051名女性(含201名肾细胞癌患者)和46,380名男性(含207名肾细胞癌患者)进行了分析。该研究应用血清25(OH)D预测评分作为维生素D水平的评价指标,该指标综合考虑了人群的种族、日照量、生活方式、体质指数、维生素D摄入量、女性性激素水平等因素。结果发现,血清25(OH)D预测评分最高分组与最低分组相比,发生肾细胞癌的HR为0.54(95%CI=0.39~0.75);剂量反应分析显示,血清25(OH)D浓度每增加10ng/ml,会降低44%的肾细胞癌发生风险,HR为0.56(95%CI=0.42~0.74)。然而,Gallicchio L等[22]在2010年发表的一项研究中,纳入了来自8个前瞻性队列研究的775名肾癌患者和775名对照患者,结果却发现血中25(OH)D浓度与肾癌的发病并无明显关联。

2011年YinL等[23]对10项来自欧美国家的巢式病例对照研究进行了剂量反应分析,探讨血中25(OH)D的浓度与卵巢癌发病之间的关系,共纳入研究对象2,488名,其中包括883名卵巢癌患者。结果显示,血清25(OH)D的浓度每增加20ng/ml,发生卵巢癌的合并RR值为0.83(95%CI=0.63~1.08)。该研究提示血清25(OH)D的浓度与卵巢癌的发病并无明显关联,但仍需要更多的研究进一步证实。2015年Webb PM等[24]发表了一项来自澳大利亚的关于血清25(OH)D水平和卵巢癌预后关系的队列研究。该研究收集了670名刚被诊断为卵巢癌患者的血清,随访后发现,血清25(OH)D浓度较高的卵巢癌患者有较长的生存期。剂量反应分析显示,血清25(OH)D浓度每增加4ng/ml,患者预后较差的HR值为0.93(95%CI=0.88~0.99)。

2010年,Abnet CC等[25]对8项前瞻性队列研究进行了Meta分析,探讨血清25(OH)D水平和上消化道恶性肿瘤之间的关系。其中6项研究来自欧美国家、2项来自中国。该研究共纳入1,065名胃癌和食管癌患者,1,066名对照参与者。结果显示,血清25(OH)D水平和上消化道恶性肿瘤的发病并无明显关联,与血清25(OH)D水平为20~<30ng/ml的人群相比,30~<40ng/ml的人群发生食管癌的合并OR为0.98(95%CI=0.48~1.98),发生胃癌的OR为1.11(95%CI=0.70~1.77)。因此,关于维生素D与上消化道恶性肿瘤之间的关系仍需更多研究来证明。

2010年,Helzlsouer KJ等[26]对来自10个前瞻性队列研究的830名子宫内膜癌患者和830名对照参与者进行了Meta分析,并未发现血中25(OH)D浓度与子宫内膜癌的发病有明显关联。同样,McCullough ML等[27]于2008年发表了一项研究中,也并未发现膳食摄入维生素D与子宫内膜癌发病有明显关联。

10 结语

现有研究结果显示,目前有较为充足的证据表明体内较高维生素D水平(包含维生素D摄入和血清维生素D水平),可降低结直肠癌和乳腺癌的发病风险,并可改善患者预后;血清中较高水平25(OH)D也可降低肺癌和膀胱癌发病风险、改善血液系统恶性肿瘤患者的预后;而维生素D与其他恶性肿瘤的关系尚不明确。然后,各项Meta分析中的原始研究多来自于欧美等西方国家,来自中国人群的相关研究相对较少。由于种族、地理位置、生活方式和饮食习惯等方面的差异,在中国人群中开展大型流行病学研究以探讨维生素D水平与肿瘤之间的关系显得十分必要。另外,目前关于维生素D营养补充剂与肿瘤发生、发展关系的人群随机对照试验较少,今后可加强这方面的研究,以期为肿瘤的防治提供更高质量的科学依据。

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