【专家述评】彭晖教授：当肾移植失败后，我们该做些什么？拒绝无效管理！
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CJASN
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对于尿毒症患者，肾脏替代治疗的两种选择方案是透析、以及肾移植，而成功的肾脏移植可以全面恢复肾脏功能，相比于透析患者生活质量佳、长期治疗费用低、存活率高，是最理想的首选治疗方案。对尿毒症患者，也可以尽可能地恢复正常生活和工作，无异于重燃了生命的希望之光。
既往，肾移植相关的工作重点也被投入在指导患者完成进入候补名单、顺利完成移植、尽可能长时间地保留移植肾功能上。
然而，在幸运儿们成功完成肾移植后，短期内会显示出显著的患者获益，但长期来看，为之不少的移植者会发生移植肾失功、进而遭受随之而来的生理和心理伤痛，燃起的希望再次化为泡影。
据统计，五分之一的患者将在5年内发生肾移植失功，超过一半的患者将在10年内发生异体移植失功。移植肾失功的患者，往往经受较重的心理和医疗负担，并出现贫血和磷酸盐控制不佳等表现，这些患者的住院风险较高，其中与感染相关的住院风险升高1.5倍，且普遍存在生活质量评分降低、身体机能恶化、以及较重的情绪抑郁。肾移植失败的患者重新进行透析后死亡率也显著较高，不论在任何年龄段、不论是否并发糖尿病，透析死亡风险均显著升高，其中感染相关的死亡率风险高出近三倍。
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重新进入等待名单、使用免疫抑制剂、切除移植肾、启动透析……当移植肾失功后，应当如何管理？
近期，CJASN发表了一篇综述，跟随协和麒麟医学一起，了解如何为肾移植失败患者提供最佳预后吧~
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NEWS
重新进入待移植名单
对于肾功能衰竭的患者，肾移植被公认为是预后最佳的治疗方案。目前，在美国，一旦肾功能<20ml/min，就可以被列入等待名单，尽管实际临床中因为各种因素并未实现这种理想管理。
而移植失败、等待再次移植的患者，尽管已经完成过一次成功的移植、并已与移植中心建立了联系，然而，在过去的20年里，该群体的数量增长缓慢，比例甚至呈下降趋势（图1），各移植中心的情况差异较大，少数族裔和社会经济弱势群体的比例更明显较低。尽管有越来越多的证据表明，第二次和第三次移植的异体移植和患者结果是可以接受的，而且在美国，这些患者的生存率情况免受惩罚性监管，但比例仍在不停降低。这些情况凸显了对这一群体的缺乏关注，以及对于再次移植如何管理缺乏共识。
图1.肾移植失败后再次进入等待名单的比例逐年下降
由于失功的移植肾功能下降速度快慢不一，只有少数移植失败患者会优先接受再次移植。绝大多数患者将需要透析治疗，然而，在移植失败患者起始透析时，三分之二的患者采用导管透析，超过50%的患者未建立长期血管通路，而这些患者在第一次移植前可能已经建立了长期血管通路，这个比例显然不理想，并未能提前为患者做好充分准备。
02
NEWS
免疫抑制剂使用
免疫抑制管理是管理肾移植失败患者最重要和最复杂的方面之一，因为需要考虑对二次移植的影响、对残余肾功能的保留，并需要预防移植物不耐受综合征的发生-除了造成疼痛外，还需要进行移植肾切除术。
虽然对于移植失败的患者，通常推荐减少免疫抑制剂的使用，但在某些患者中可能造成相反的作用—例如对于慢性、抗体介导的排异反应，减少免疫抑制剂用量可能导致移植肾功能加速丧失，对于这类患者，可以考虑的一种策略是晚期转换为基于贝拉他韦的方案，不使用钙调磷酸酶抑制剂，可以改善酸中毒和其他代谢参数，可能会使肾功能得到改善，延缓肾衰竭的速度。但目前数据仍主要来自小规模的观察队列研究，缺乏更有力的前瞻性数据（目前一项研究正在开展，NCT01921218）。这种策略还可能带来降低产生新型供体特异性抗体的额外获益，如果得到证实，将显著改善后续移植的预后。
异体移植失败后，必须权衡继续使用免疫抑制的益处、与持续使用造成的并发症风险（如感染、恶性肿瘤、继发性肾上腺功能不全）和费用。
对于移植失败的患者，起始透析后较高的发病率和死亡率风险主要是由感染引起的，这更突显了免疫抑制剂合理使用的重要性。
移植失败后的免疫抑制剂管理策略可参考如下图2，但并不是一个放之四海而皆准的方法，必须考虑到后续移植的间隔时间和当前的肾移植政策等。
图 2. 肾移植失败后，免疫抑制剂管理建议
CNI,钙调磷酸酶抑制剂
对于可能符合再次移植条件的患者来说，致敏是一个首要问题。以往的研究表明，完全停用免疫抑制剂与生成人类白细胞抗原抗体的风险较高相关。
免疫抑制剂的减量也可能需要根据原始供体和受体的配型情况进行个体化管理。越来越多的数据支持，使用Eplet错配评分，相比全抗原错配评分，可以更好地对肾移植术后发生供体特异性抗体的患者进行风险分层，进而也许可以作为免疫抑制管理的有效工具。
对于肾移植失败后，继续进行免疫抑制是否会有助于保留残余的肾功能尚存争议。然而，少数早期研究评估了肾移植失败患者启动腹膜透析后的残肾功能，结果显示，与未进行移植的肾衰竭患者相比，肾移植失败患者进行腹透后的肾功能下降速度更快，通常发生在6-12个月。最终，免疫抑制能否有助于保留残余的肾功能，可能取决于移植肾衰竭的病因是否是免疫性的（这是中晚期移植物丢失的最常见原因之一）。对于一小部分以维持残肾功能为首要目标的患者（通常是透析开始后6-12个月的患者，尤其是腹膜透析患者）来说，继续使用钙调磷酸酶抑制剂可能是最佳选择（图2）。而对于大多数患者来说，可能需要更快的减量，因为没有充分研究证实继续使用免疫抑制剂的获益，尤其是考虑到服用这些药物的相关并发症的情况下。
透析后继续接受免疫抑制剂治疗伴随着巨大的风险，尽管风险程度尚未明确划分。这类患者群体中较高的死亡率与心血管、恶性肿瘤和感染性病因有关，而这些病因都可能因免疫抑制疗法而加重。许多免疫抑制药物的不良反应都可能影响透析患者心血管健康，包括糖尿病、血脂异常、高血压和加速动脉硬化性血管疾病。且与普通透析患者相比，接受过移植的患者发生感染相关恶性肿瘤的风险更高，而且该风险可能会随着免疫抑制剂的停用而降低。几项小型的、单中心的、回顾性的研究已经评估了正在接受免疫抑制的透析患者的感染情况。虽然移植不耐受综合征的风险降低了，但这往往以更多的感染性并发症为代价，最常见的是静脉导管相关的血流感染和肾盂肾炎，其次是肺炎、蜂窝组织炎和梭状芽孢杆菌结肠炎。
免疫抑制剂需要进行个体化管理，并需要移植和透析中心之间的明确沟通。关键的第一步是确定再次移植的资格和时间，对于没有短期进行再次移植计划的患者，停用免疫抑制剂的速度和顺序必须基于对每个患者风险收益的个性化评估，一些专家意见可以作为指导，大多数中心在患者开始透析后1年内停用免疫抑制剂（参考图2）。
03
NEWS
移植肾切除
移植肾切除的作用仍有争议，临床实践差异很大，缺乏令人信服的数据。在没有感染或出血等紧急指征的情况下，手术切除最主要的原因是治疗移植物不耐受综合征。主要的排异症状可包括乏力、疼痛、发热和血尿，这些症状可能无法通过脉冲剂量的类固醇得到治疗。
然而，更重要的问题是，肾切除术是否适用于预防这种综合征，包括改善其症状。Lopez-Gomez等研究在2004年报道的一项研究，对43名保留移植肾的患者和121名接受异体肾切除术的患者进行了比较，未进行手术切除移植肾的患者贫血较为严重，红细胞生成素抵抗、血清白蛋白较低、炎症标志物较高，三分之二的患者这些症状持续存在，最终需要进行肾脏切除，许多生化参数随后得到改善。但该研究未报道移植失败的时间，移植不耐受综合征的风险可能与移植失败的时间和性质有关。因此，一些研究者主张对移植后12个月内移植物失败的患者进行肾切除术，尽管缺乏有力数据支持。
因此，必须权衡肾切除术的潜在益处与该手术的风险。有证据表明，不论是否停用免疫抑制剂，切除异体移植物会产生供体特异性抗体，与免疫抑制退出无关。在最近对12项研究的系统性回顾中，没有进行异体肾切除术的患者的群体反应性抗体水平在10%～55%之间，而接受该手术的患者则为20%～72%。除了输血带来的风险增高外，研究者还提出了一系列可能的原因假设：肾脏可能像一块 "海绵"，将已形成的供体特异性抗体吸引和吸收到目标抗原上，因此无法在血清检测中被查出，直到移植肾被切除。另外，手术可能会因机械操作、残余异体组织和增加抗原暴露等造成炎症反应，促进抗体的形成。
手术过程也可能在技术上具有一定的挑战性，取决于疾病、炎症状态以及早期/晚期移植失败。在一项单中心研究和最近的一项荟萃分析中，并发症发生率从5%到48%不等，包括出血、血肿形成和感染。
一些研究还评估了异体肾切除术对再次移植时发生相关并发症的影响。在Lin等人的另一项系统性回顾和荟萃分析中，接受异体肾切除术的患者存在较高的移植肾功能延迟、急性排异、排异反应和患者生存风险。然而，许多纳入的研究方案并不严谨，结果参差不齐，难以得出有意义的结论。
在越来越多的病例报道中，经皮移植物栓塞术已成为肾切除术的一种替代方案，可能与较低的发病率甚至死亡率有关。虽然常见的栓塞后炎症综合征通常可以用镇痛药控制，但仍有高达20%的患者可能因持续的移植物不耐受综合征而需要手术切除。
04
NEWS
CKD管理和透析模式选择
尽管通常是否起始透析治疗是根据患者症状决定的，但肾小球滤过率的数值和下降速度可以作为参考信息。GFR用于评估肾移植患者CKD分期存在一定的局限性。肾脏病饮食改变研究和慢性肾脏病流行病学合作组织的肌酐方程在接受过移植的患者中的表现可能都不如没有移植的患者，且结果不一致，无法确定哪种算法更优。基于胱抑素C的方程的分析此前因缺乏标准化的检测方法也没有在临床实践中广泛使用。对于预后评估，这些方程在评估eGFR变化趋势时表现良好；其他生化参数包括蛋白尿和供体特异性抗体；以及组织评价炎症和纤维化评分。
虽然对于肾移植失功患者，肾功能恶化的时间进程可能较慢或较难预测，但临床反应有时过于注重保留残肾功能，而患者往往得不到有效的CKD管理。以往的研究指出，与普通CKD患者相比，移植失败的患者血压控制更差、贫血更严重、碳酸氢盐水平更低、磷酸盐水平更高。报告还表明，这些患者透析计划并不理想，更多采用中心静脉导管启动透析。
对于原生肾病患者，早期管理与透析开始时的显著改善和长期结果的改善有关，但这一趋势在肾移植失败的患者上并没有得到证实。
适当的透析规划，包括透析方案咨询、腹膜透析的使用，也已被证明与肾移植失败患者的早期结局改善有关，但并未考虑其中免疫抑制剂使用的差异是否与感染风险和不良结局相关。
针对肾移植后肾功能降低患者的多学科门诊可能会改善肾脏替代治疗规划，甚至减少急诊科就诊和住院治疗，但还需要更多的研究。在此之前，移植中心和其他非移植肾科医生之间应当明确分工协作，前者重点关注移植预后、免疫抑制剂管理和重新进入等待名单，后者确保最佳的CKD管理，并指导患者完成透析计划。移植中心可以通过移植门诊就诊来改善这种沟通，以标准化、模板化的“待办事项表格”进行管理，并在需要共同决策时保持通畅的沟通渠道。
一些观察性研究已经对肾移植失败患者开始透析的最佳时机进行了评估，但结论较为有限的，通常参考原生肾脏疾病的患者；然而，一些研究者认为过早开始透析可能会对患者的结果产生不利的后果。此外，透析方式应针对每个患者个体化，目前没有令人信服的数据支持特定形式的肾脏替代治疗预后最佳。
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姑息治疗
姑息治疗的范围较广，涵盖终末护理，并与其他非癌症、晚期器官衰竭疾病的生活质量、对疾病的认知、住院、医疗费用，甚至死亡风险的降低等结局改善相关。
肾移植失败通常与显著的症状负担、更多的医疗资源使用、医疗系统之间的过渡以及更高的患者发病率和死亡率有关。此外，与首次移植相比，患者和医护人员对再次移植的决策以及随之而来的围手术期和移植后的风险可能会更加复杂，因为患者的年龄相较首次透析更大，可能会面临延长的等待时间，并且往往存在更多的合并疾病负担，并且，部分患者会拒绝再次透析-由此可见失败的肾移植可能伴随着重大的情感创伤。
而姑息治疗可以满足这类患者的一些需求，帮助患者了解姑息治疗、并提供转诊服务，可能对于对那些疾病症状恶化、需要频繁急诊科就诊的患者带来帮助。
专家点评
conclusion
对于尿毒症患者，肾移植是最理想的治疗方案，但不幸的是，大部分肾移植的患者最终都会发生移植物失功，经历得而复失的失落和打击。
移植失败往往伴随着复杂的管理决定，例如何时以及如何结束免疫抑制治疗，并开始向第再次移植或透析过渡，同时还需密切关注致敏和感染等风险。
这部分患者常常被医护工作者们忽视，CJASN最近发表的这篇综述，基于目前已有的不多的临床研究结果，就如何为肾移植失败患者提供最佳预后提供了建议和意见，主要集中在免疫抑制的管理、再次移植的管理和过渡期的管理三大方面，详细内容见表1.
改善移植肾的长期存活率仍然是移植界的首要目标，而在这一目标实现之前，必须同时优化肾移植失败的患者转向透析治疗、以及再次进行移植的良好过渡。在目前的情况下，肾移植失败的患者往往CKD管理和透析规划不理想，护理的连续性也较差，支持关键决策的相关研究证据质量较低，进而导致了临床实践模式的巨大差异，患者的不良预后屡见不鲜。展望未来，需要直面这些挑战，并支持针对性的、更高质量的研究，以改善长期移植存活率。
表1.肾移植失败患者的临床注意事项总结
专家简介
彭晖教授
中山大学附属第三医院肾内科主任、大内科副主任
· 教授/主任医师，博士生导师
· “广东特支计划”科技创新领军人才
· 广东省杰出医学青年人才
· 广东医学会肾脏病分会副主任委员
· 广东医师协会肾脏医师分会常务委员
· 广东省药学会肾脏病用药专家委员会主任委员
· 广东省生物医学工程血液净化学会副主任委员
· 中华医学会肾脏病学分会第八、九届青年委员
·Sci Transl Med, Am J Nephrol, J Diabetes Invest 杂志审稿人
· 主持 5项国家自然科学基金，在 Sci Transl Med, Nat Commun, J Am Soc Nephrol, J Cachexia Sarcopenia Muscle等国际期刊发表论著40余篇
参考文献：
Scott Davis，et al. Managing Patients with Failing Kidney Allograft.[J]CJASN April 2021, CJN.14620920; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.14620920