肺癌外科的过度治疗与治疗不足
马俊杰1，叶挺2，张扬2，陈海泉2
1. 聊城市第二人民医院 胸外科 山东第一医科大学附属聊城二院（山东聊城 252600）；2. 复旦大学附属肿瘤医院 胸外科 复旦大学上海医学院肿瘤学系 复旦大学胸部肿瘤研究所（上海 200032）
通信作者：陈海泉，Email：hqchen1@yahoo.com
关键词：肺癌；磨玻璃结节；外科治疗
引用本文：马俊杰，叶挺，张扬，陈海泉. 肺癌外科的过度治疗与治疗不足. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202101097
摘 要
随着低剂量螺旋 CT 对早期肺癌筛查的发展及普及，临床中磨玻璃结节型肺癌的患者越来越多。对于早期的肺癌，根治性手术仍是目前最重要的治疗方式，然而传统的解剖性肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术并不适合所有的早期肺癌患者，在临床应用中仍面对如何确定肺叶切除方式及是否进行纵隔淋巴结清扫、如何确定淋巴结的清扫范围等问题，如何优化临床决策，避免肺癌外科的过度治疗与治疗不足，使患者在诊疗过程中最大程度的获益，这是摆在我们面前的一个重要问题。
正 文
肺癌目前是我国以及世界范围之内发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一[1-2]，目前对于早期肺癌，根治性手术仍是最重要的治疗方式。1995 年，Ginsberg 等[3]开展了肺叶切除对比亚肺叶切除的随机对照试验，奠定了肺叶切除术在肺癌根治术中的地位。然而，随着低剂量螺旋 CT 对早期肺癌筛查的发展及普及，磨玻璃结节型肺癌的检出率大大提高，对部分磨玻璃结节型肺癌患者来说解剖性肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术是否存在过度治疗？如何避免肺癌手术的过度治疗与治疗不足，如何选择合适的手术方式，将是我们面临的重要的问题。
1 肺癌外科治疗的发展
对于早期肺癌，根治性手术仍是目前治愈肺癌最重要的治疗手段。1933 年，Graham 医生首次采用全肺切除术治疗肺癌开启了外科治疗肺癌的先河，但是全肺切除并发症多，对患者的心肺功能要求高，术后对患者的心肺功能影响大。随着时代的发展，肺癌的手术方式也在不停地变化。1960 年，Cahan[4]提出了解剖性肺叶切除治疗肺癌，并详细介绍了各肺叶切除手术，及进行系统性纵隔淋巴结清扫。1976 年，Naruke 医生绘制了肺门和纵隔的淋巴结图谱，详细描述了肺癌淋巴结转移的规律，并在随后的研究中证实了纵隔淋巴结清扫对于 N2（纵隔淋巴结）转移的患者，能够显著延长生存[5-6]。1995 年，Ginsberg[3]报道了亚肺叶切除对比肺叶切除的前瞻性随机分组临床研究，该研究奠定了肺叶切除术在肺癌根治术中的地位。目前国内外肺癌临床诊疗指南中推荐早期肺癌的标准术式仍是解剖性肺叶切除（1 类推荐证据）[7]。
2 肺癌外科的过度治疗
目前临床中可能存在对肺癌的过度治疗，主要体现在肺叶切除方式及是否进行纵隔淋巴结清扫。日本 JCOG0804 研究的结论是对于早期肺癌行亚肺叶切除，总体 5 年无病生存期（disease-free survival，DFS）为 99.7%[8]。而亚肺叶切除术是否能成为早期肺癌的首选手术方式，目前仍处于进一步临床研究阶段，具有代表性的日本 JCOG0802/WJOG4607L 以及北美的 CALGB140503 两项关于早期肺癌亚肺叶切除与肺叶切除的前瞻性多中心随机对照研究均已完成入组，并已有关于围手术期的结果报道，没有发现这两种手术方式之间手术并发症的发生率或死亡率差异有统计学意义，目前正等待长期随访的结果。Graham 提出的全肺切除术在当时是对肺癌治疗的一种有效手段，但对大部分患者是过度治疗；Cahan 提出的解剖性肺叶切除，现在看来对部分磨玻璃结节型肺癌患者也可能是过度治疗。
系统性淋巴结清扫目前已被证实能够显著延长 N2 期患者的生存，但在 N0 期（无淋巴结转移）的早期患者中其必要性仍有争议。Izbicki 等[9]在一项对比淋巴结采样与系统性淋巴结清扫的随机对照临床研究中发现，系统性淋巴结清扫仅延长有淋巴结转移患者的无复发生存，并不能降低无淋巴结转移患者的局部复发率，且对生存也无显著影响，对于临床纵隔淋巴结阴性非小细胞肺癌患者，淋巴结采样替代淋巴结清扫，甚至可能带来临床效益。过度的淋巴结清扫真的没有害吗？在动物实验[11]中发现，纵隔淋巴结清扫可能抑制肿瘤免疫应答并加速肿瘤生长，反而对患者预后带来潜在的威胁。而另一方面，不必要的系统性淋巴结清扫不仅增加手术难度和延长手术时间，同时也会增加出血、支气管肺损伤、神经损伤及淋巴管损伤的发生率，较大的副损伤引起并发症及偏低的临床效益亦是一大问题[12]。另有文献[13]报道，在病理Ⅰ期的老年肺癌患者中，纵隔淋巴结清扫与心律失常和更差的预后相关，所以系统性纵隔淋巴结清扫并不适合所有患者。因此，如何在保证肿瘤学预后的前提下，避免对 N0 期早期肺癌患者进行纵隔淋巴结清扫以减少手术创伤、降低术后并发症发生率是肺癌外科面临的新挑战。
3 肺癌外科的治疗不足
临床中对肺癌的治疗不足，主要体现在如何确定淋巴结的清扫范围、如何减少临床早期肺癌患者纵隔淋巴结清扫的手术创伤。我们 2012 年的研究[14]报道了患者年龄、肿瘤直径、肿瘤位置、肿瘤的组织学类型是 T1 期非小细胞肺癌 N2 转移的独立预测因子，并建立了预测淋巴结转移的列线图，但遗憾的是不能预测纵隔淋巴结零转移。目前还有两种思路，一种是用系统性淋巴结采样代替淋巴结清扫。多项临床研究[15]发现，对于早期非小细胞肺癌，淋巴结采样与清扫两组患者的肿瘤学预后没有明显差别，Wang 等[16]在一项对比系统性清扫及采样的 Meta 分析中回顾了 9 项研究发现，淋巴结采样的围手术期并发症的发生率更低。但采样可能会低估 4% 的纵隔淋巴结转移率。因此，淋巴结采样目前还无法成为早期肺癌的标准治疗。
另一种思路为选择性淋巴结清扫，即对部分淋巴结转移概率较小的患者不进行淋巴结清扫，该技术的关键在于发现 N0 期的准确预测指标。术中探查淋巴结是否转移的敏感性和特异性低，目前已基本被放弃。通过 CT 及正电子发射计算机断层显像（PET-CT）对淋巴结分期的准确性也不理想，其中，CT 的阳性预测值为 0.16～0.88，阴性预测值约为 0.54～0.83，约 38% 通过 CT 分期为Ⅰ期的患者术后会升期。PET-CT 的阳性预测值为 0.4～1.0，阴性预测值 0.71～1.0，但是敏感度仅 50%～70%[17-18]，且在我国目前费用仍较高，普及有一定难度。Flores 等[19]于 2017 年报道了 607 例经 CT 筛查发现并且行手术切除的临床Ⅰa 期非小细胞肺癌的病理情况，发现在 CT 影像上表现为亚实性结节（包括纯磨玻璃结节以及含有部分实性成分的混合磨玻璃结节）的纵隔淋巴结转移率不足 1%（1/151）。我们的研究[20]发现实性成分比例（CTR）≤50% 的磨玻璃病变没有纵隔淋巴结转移。此外，Meng 等[21]发现在上叶肿瘤主要转移到上纵隔淋巴结，而跳跃转移到下纵隔的概率较低，据此，有学者[22-23]提出了根据肿瘤的位置以及术中哨站淋巴结的冰冻病理结果进行选择性淋巴结清扫的策略。但亦有文献[24-25]报道肺叶特异性的选择性淋巴结清扫术后病理纵隔淋巴结转移的患者比例低于系统性淋巴结清扫（9.0% vs. 13.1%，P=0.01），说明该方案也存在一定的缺陷。
那么，如何来选择淋巴结的清扫方式呢？我们于 2013 年在国际上首次报道了原位腺癌、微浸润腺癌、贴壁生长为主的腺癌患者不存在淋巴结转移[26]，也就是说对于这部分患者不需要进行纵隔淋巴结清扫。我们在前期的研究[27]中发现，在区分原位腺癌、微浸润腺癌和浸润性腺癌上，术中冰冻病理的准确性高达 96.1%，因而可以用来指导手术方式的选择，该研究结果刊登在 2016 年《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上并于同期配发述评文章，被认为是早期肺癌个体化治疗的重要进展。随后的研究[22]发现术中冰冻病理不但能够指导肺组织的切除，同时还能指导淋巴结的清扫，从而使部分患者避免了淋巴结清扫或采样。我们进一步回顾性分析了 2 749 例接受系统性纵隔淋巴结清扫的浸润性非小细胞肺癌（排除原位腺癌/微浸润腺癌/贴壁亚型为主的浸润性腺癌）患者，从病灶亚肺段的位置和病理结构来判断是否存在淋巴结转移，为个体化淋巴结清扫或采样打下了理论基础，也为更多的前瞻性的研究提供了基础[25]。
4 小结
随着外科技术的发展，胸外科手术已经从“开大刀”的时代，进入了腔镜微创的时代。如何避免肺癌手术的过度治疗与治疗不足，如何选择合适的手术方式，我们在国际上率先提出了以器官微创为核心的“微创手术 3.0”理念[28]，微创不单单是切口的大小，更是要看怎样使患者“活的更长，活的更好”，良性病变不能当成恶性病变来治疗，早期病变不能当成晚期病变来手术，还要选择合适的时机手术，尽量不要让手术改变患者的人生轨迹和职业生涯。根据肿瘤大小、肿瘤位置、术中冰冻病理结果选择合适的手术方式，尽可能地保留正常肺组织；尽可能地保留正常淋巴结，对部分患者采取淋巴结采样或者不进行淋巴结清扫，保留正常的肺门及纵隔结构对今后可能的再次手术带来很大的方便。循证医学临床数据证据级别都比较高，被广泛应用于指南制定，但是不是适合所有的人群呢？统计学差异不等于临床获益，我们强调有效性而非普遍性，个体化诊疗的时代是否到来要靠我们大家共同的努力。
随着低剂量螺旋 CT 在体检中的普及，肺部肿瘤或磨玻璃结节在我国呈现持续的高发状态。是否所有的肺癌患者均需要解剖性肺叶切除？是否都需要纵隔淋巴结清扫？如何避免肺癌外科的过度治疗与治疗不足，使患者在诊疗过程中最大程度的获益？是摆在我们面前的一个很重要的问题。