合成｜Edoxaban关键中间体
引言
Nakamura等人开发了一个新颖的合成方法，用于制备Edoxaban的关键中间体。该方法的的特点有：手性溴丙酮的构建，通过邻基参与效应进行的关环反应以构建不同保护基的1,2-cis-二胺，使用流动反应技术实现不稳定中间体的公斤级制备。通过这些改进，Edoxaban制备收率得到明显提高，并且制备过程更加有效和环保。
如图所示，Edoxaban（1）可以通过三个结构特异的片段组合而成，这三个片段分别为：噻唑羧酸2、手性环己酰胺-cis-二胺3和草酸酯4。二胺3环己基上存在三个手性中心。作者在设计Edoxaban（1）的合成路线时，考虑最多的就是如何有效地构建化合物3的手性中心，因为要在cis-二胺上进行不同的保护，这具有很大的挑战。
本次研究，作者报道了由便宜和商品化化的起始化合物，高效地制备关键中间体3的生产方法。
关键中间体3的原研路线如下图式所示：
该合成过程，首先使用R-苯乙胺（PEA）对消旋的环己烯羧酸5进行手性拆分，这是一个经典的拆分消旋体的方法，得到(S)-5/PEA盐。
接下来，经NBS处理进行溴化，转化为相应的对映体纯的内酯6，从消旋体5计算，两步总分离收率为25%。
随后，使用二甲基胺对溴代内酯6进行开环，生成trans-溴代环己醇7，该化合物在液氨处理后，发生关环得到中间体8，接着开环得到胺基醇9，反应过程立体选择性优秀。
胺基醇9的胺基使用Boc进行保护，随后用MsCl活化羟基，得到中间体11
随后，经叠氮化钠处理，将得到期望的顺式胺基叠氮12以及10%的反式产物，进一步还原和共析晶，即可得到关键的二胺cis-3。由溴代内酯6计算，总收率为40.3%
以上合成过程，可以用于生产规模稳定重复制备。但是，该过程存在几个需要改进的方面，尤其是如何高效地获得期望的顺二胺。为了解决这些问题，作者首先寻找溴代内酯6的替代路线，然后解决顺二胺3的合成问题
溴代内酯6的制备
原研路线中，该化合物需要经过手性试剂进行拆分消旋体和重结晶制备，通常需要多次分离和重结晶，方可获得大于98% ee的溴代内酯6。
Rac-5的拆分无法避免，作者尝试通过酶拆分方法，以获得所需构型的溴代内酯6。并且，由于rac-6很容易通过rac-5于一个溴化试剂进行合成，所以作者集中精力于rac-6的拆分。
为了避免有机溶剂的使用，作者尝试在水中进行溴化：
虽然该步骤反应收率（50%）相比原研低（80%），但是由于反应的简便、成本低，还是有很大优势
筛选了多种酶，最终发现Esterase1作用下，获得最优的结果，6的ee值达到100%。如果是在Esterase 2作用下，那么将会得到相应的非对映选择性异构体。
最终，6的合成路线如下图所示：
总收率24%，98% ee。这个新工艺的重要改进在于，化学计量的拆分试剂更换为催化量的酶，减少了分离纯化操作，降低了90%的有机溶剂用量。虽然收率和对映体过量没有明显区别，但是成本相比原研降低了50%。
关键中间体3的新路线
在原研路线中，另外一个关键问题在于，如何在环己基4-位引入胺基，以制备顺二胺。
在进行可能路线设计时，作者首先思考原研路线中反式产物生成的原因：
根据机理推测，可能是Boc基团先从反面进攻，脱去MsO，然后叠氮化钠才进攻，这样就生成了非期望的反式二胺副产物。
基于这样的认识，作者希望通过利用邻参效应，控制反应的立体选择性，从而高效合成顺二胺。
首先发生了环化，后续切断二胺之间的键，即可获得所需二胺
为了验证该想法，作者设计合成化合物17：
氨基醇9与黄酰胺15进行磺酰胺化，随后再使用甲磺酰氯活化羟基，即可得到关键前体化合物17，两步总收率75%
随后，使用17进行环化研究：
结果，反应一小时，以吖化合物19为主产物，同时检测到部分期望顺二胺化合物20；当延长反应至八小时后，顺二胺20收率达到71%
当环化前体为相应的羧酸酯21时：
反应后，主要获得的是吖产物23，收率高达94%
作者还研究了N-Boc底物：
以氨基醇9开始，先进行胺基磺酰化，然后MsCl对羟基进行活化，在三乙胺作用下，由于邻参效应，顺利转化为相应的顺二胺28，三步总收率接近70%
化合物28去磺酰化：
经过条件筛选，底物28在5当量吡啶和1当量水存在下，期望的顺二胺3HPLC纯度可达96.3%，如果是在5当量乙腈中进行脱磺酰基，则仅需使用1当量的吡啶和0.5当量的水，并且目标二胺纯度基本保持。
优化后，合成3的路线：
以溴代酮6起始，经过7个反应步骤，完成期望顺二胺3的制备，总收率为57%。
作者进行了放大制备27：
在100 kg时候，反应也可以保持良好的收率，为63%。
研究发现，化合物25在制备过程中，容易发生降解，存在多个副反应：
因此，如何避免这些副反应，将有效低提高中间体25的收率和纯度。
为此，作者设计了连续流动法：
结果，反应时间相比传统的釜式反应得到了极大的缩短：在制备磺酰氯的第一步，釜式反应需要耗时1小时，而流动法仅需17秒；第二步反应，流动法也有所缩短。并且，最终目标化合物，使用流动化学法制备所得分离收率更高。
评述
经过作者的努力，新方法制备关键的溴内酯6，虽然收率和纯度与原研路线差别不大，但是总成本降低了50%，而且有机溶剂用量下降90%，更加地经济、环保
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