胸腺神经内分泌(类癌)肿瘤
引言
胸腺神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor, NET)，又称胸腺类癌瘤，是少见的伴有神经内分泌分化的原发性胸腺肿瘤，通常表现为前纵隔内出现肿块。本专题将讨论出现在胸腺的NET的流行病学、病理学、分类、临床表现、分期及治疗。
解剖学
胸腺是位于前纵隔的器官，在人类出生时其重量为12-15g，青春期左右达到最大重量40g，随后逐渐退化并持续在萎缩状态至老年。胸腺由中央髓质和外周皮质组成，有外部被膜包绕。胸腺组织主要包括上皮细胞、角化上皮细胞(Hassall小体)、肌样细胞、胸腺淋巴细胞(“胸腺细胞”)和B淋巴细胞(极少形成生发中心)。胸腺主要参与淋巴细胞的加工及成熟，在释放进入循环时变成T淋巴细胞。
胸腺肿瘤通常表现为前纵隔区出现肿块。通过数种不同的技术可实现胸腺切除或前纵隔肿块切除，技术的选择通常取决于胸腺的大小及位置。微创手术适用于小于4-5cm的肿块，可经颈部(经颈胸腺切除术)或胸部[视频辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopic surgery, VATS)或机器人胸腺切除术]来进行该操作。更大肿块的切除需要行正中胸骨切开术，并且可能需将开胸手术扩大至胸腔的一侧或两侧。
流行病学
胸腺恶性肿瘤是一组相对罕见的恶性肿瘤，占所有恶性肿瘤的0.2%-1.5%，在美国的发病率为0.13/10万人，但它是最常见的原发性纵隔肿瘤之一。
在原发性胸腺恶性肿瘤中，NET最少见，占胸腺肿瘤的2%-5%。在所有类癌瘤中，约0.4%原发于胸腺，这与美国的估计年发病率(约0.2/100万)相符。
几乎所有病例均报道于成人，中位年龄约为54岁，男性明显多见。已报道的关于胸腺NET最大型病例系列研究纳入了160例患者，这些患者在33年期间被报道至监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库。中位发病年龄为57岁，男女比例为3:1。27%的患者肿瘤局限在胸腺，36%的患者发生了肿瘤局部浸润(或累及区域淋巴结)，28%的患者出现了远处转移。在组织学方面，高分化肿瘤占58%，中分化肿瘤占10%，低分化/未分化肿瘤占12%。
多达25%的胸腺NET见于1型多发性内分泌腺肿瘤综合征(multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1)患者，MEN1是一种遗传性疾病，易于发生多种内分泌和非内分泌细胞增殖。3%-8%的MEN1患者会发生胸腺NET，但该患病率可能被低估。胸腺类癌似乎是MEN1中相对较晚期的一种表现。
已报道的绝大多数MEN1相关性胸腺NET病例发生于男性(鉴于该病的常染色体显性遗传模式，该发现令人惊讶)，并且几乎所有病例都是重度吸烟者，表明烟草暴露可能是一种危险因素。吸烟与散发性胸腺类癌之间的关联尚不清楚。
MEN1患者中的筛查— 胸腺NET虽然罕见，但是比其他MEN1相关性肿瘤的恶性潜能更高，因此它是MEN1家族中出现并发症及死亡的重要原因。部分专家推荐，超过25岁的MEN1男性患者应接受每年1次的胸部X线及每3年1次的胸部CT筛查，但目前对此尚未达成共识。另一些专家推荐，所有超过25岁的MEN1患者(尤其是男性)均应接受每年1次的胸部CT检查。鉴于尚无研究表明通过筛查的早期诊断可改善预后，筛查的益处仍有争论。
对于有原发性甲状旁腺功能亢进症的MEN1患者，通常推荐在甲状旁腺切除术时行预防性胸腺切除术，但其获益也仍存在争议。据报道，一名MEN1患者尽管接受了预防性经颈胸腺切除术，但仍然发生了胸腺类癌，因此预防性胸腺切除术可能无法防止胸腺类癌的发生。如果考虑行预防性胸腺切除术，则必须完全切除可能含有胸腺组织的全部前纵隔组织。
此外，尚未证实该操作在改善预后方面的益处。然而，常规经颈胸腺切除术并不会增加并发症发生率，并且在预防至少部分胸腺类癌方面有潜在益处，因此通常支持进行该操作。其他一些切除胸腺的微创操作可能会更完整地切除胸腺组织，也是预防性胸腺切除的选择。
病理学和分类直至1972年，所有胸腺上皮肿瘤都被称为“上皮胸腺瘤”。在1972年，Rosai和Higa报道了8例胸腺NET，创造了“胸腺类癌”这一术语。
胸腺NET在之前被称为典型胸腺类癌、非典型胸腺类癌和胸腺小细胞癌。这些肿瘤具有一系列能预测生物学行为的分化表现，均应被视为NET。
2004年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)的胸腺NET分类，出现在胸腺的NET可宽泛地分类为高分化NET或低分化癌(小细胞和大细胞变异型)。根据是否存在坏死和增殖速率，高分化NET可进一步分为两类：典型类癌和非典型类癌(大致对应于“低级别”和“中等级别”消化道NET)。
区分典型类癌与非典型类癌(以及区分高分化NET与低分化神经内分泌癌)的标准与肺NET分类所用的标准相同。然而，尚未证实该分类对于胸腺NET的预后价值，但它确实可提供更为一致的分类：
典型类癌无坏死表现，核分裂象少于2个/2mm 2，而非典型类癌有坏死区域和/或2-10个核分裂象/2mm 2。在已报道的高分化胸腺NET病例中，几乎所有均被归类为非典型类癌。
●大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)由非典型大细胞组成，伴有广泛坏死，常位于肿瘤细胞巢的中心。这些细胞显示非小细胞癌的细胞学特征，大部分细胞有粗糙的染色质和显著的核仁，核分裂象大于10个/2mm 2。
●小细胞神经内分泌癌有高核分裂率，但具有小细胞癌的细胞学特征。小细胞神经内分泌癌极少作为原发性胸腺肿瘤出现。它是一种高级别肿瘤，在形态学上类似于肺部的对应肿瘤，即小细胞肺癌。在免疫组织化学检查中，角蛋白及神经内分泌标志物(嗜铬粒蛋白、CD56或突触素)染色通常呈阳性，电子显微镜检查中可显示致密核心颗粒。无论是LCNEC还是小细胞癌，核分裂象通常平均为60-70个/2mm 2。
有数种高分化胸腺NET的组织学变异型。虽然其临床行为与其他胸腺类癌相似，但是其少见的形态学表现可能对诊断造成了困难：
●胸腺NET的梭形细胞模式可被误诊为梭形细胞胸腺瘤。利用免疫组化神经内分泌标志物可易于将它们区分开。
●色素性胸腺NET的胞质内含有黑色素，应与黑素瘤相鉴别。神经内分泌标志物染色阳性且S-100和HMB-45检查结果阴性可排除黑素瘤。
●伴淀粉样变的胸腺NET是一种具有淀粉样变基质的梭形细胞肿瘤，其降钙素检测呈阳性，降钙素被认为来源于甲状腺外C细胞。
组织学鉴别诊断— 原发性胸腺NET的鉴别诊断包括胸腺内的多种非肿瘤性和肿瘤性病变，或者前纵隔内的胸腺外病变。组织学上，胸腺NET必须和下列疾病相鉴别：胸腺瘤和胸腺癌、副神经节瘤、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、甲状旁腺肿瘤以及来自其他原发部位的转移瘤：
●为了诊断原发性胸腺NET，必须排除在其他部位的NET转移瘤。
●如果存在诸如外周呈栅栏状或玫瑰花结等特征，胸腺瘤的形态学可类似NET。然而，胸腺瘤常具有NET中不存在的特征，如纤维小梁、血管周围间隙以及同时存在胸腺上皮细胞和淋巴细胞群。
Leu-7是一种常被用于检测神经内分泌分化的标志物，它在胸腺瘤上皮细胞中呈阳性。然而，尽管胸腺瘤及胸腺癌中可出现神经内分泌标志物，但是与NET不同，胸腺瘤及胸腺癌通常缺乏神经内分泌形态，并且神经内分泌标志物染色更为局灶。
●副神经节瘤是一种少见的纵隔肿瘤，可能被误诊为NET。组织学上，副神经节瘤显示器官样巢模式(Zellballen结构)，富含血管，细胞及细胞核大小各异。免疫组化检查显示，副神经节瘤的神经内分泌标志物和GATA-3通常为阳性，但广谱细胞角蛋白和TTF-1为阴性。相比之下，胸腺NET的广谱细胞角蛋白为阳性，有时TTF-1也呈阳性，但GATA-3为阴性。
●甲状旁腺腺瘤和甲状旁腺腺癌可能会与类癌瘤相混淆。因为胸腺和下甲状旁腺共同来源于第三鳃囊，所以胸腺内可能出现异位甲状旁腺。组织学上，甲状旁腺腺瘤由片状、巢状、小梁状和小管状的主细胞、水样明细胞及嗜酸性细胞群组成[26]，而某些类癌瘤中也存在嗜酸性细胞。在类癌和甲状旁腺病变中，神经内分泌标志物均为阳性。然而，甲状旁腺激素染色阳性仅见于甲状旁腺病变。
临床表现胸腺肿瘤通常表现为前纵隔区出现肿块；极少数情况下，胸腺肿瘤可出现在中纵隔或后纵隔。前纵隔区(也称为前上纵隔区或胸骨后间隙)位于心包前方，内含胸腺、心包外主动脉及其分支、大静脉和淋巴组织。
胸腺NET可以是侵袭性肿瘤，往往浸润邻近结构(纵隔脂肪组织、肺、心包、大静脉)。很多患者在诊断时已有局部浸润，约50%的患者在就诊时存在纵隔淋巴结转移。
胸腺NET的大小差异很大。迄今已发表的报道显示，大多数患者存在大的局部晚期肿瘤，并且因局部肿瘤占位效应而有症状。症状因疾病程度不同而有差异，从咳嗽、呼吸困难和胸痛，到上腔静脉(superior vena cava, SVC)综合征(见于约20%的患者)和因浸润喉返神经所致的声音嘶哑不等。约1/3的胸腺NET没有症状，因无关原因[4]或MEN1筛查而进行的放射影像学检查才被偶然发现。
胸腺NET通过血行和淋巴途径发生扩散转移。20%-40%的患者在就诊时有远处转移。常见的远处转移部位包括肺和胸膜、骨骼、肝脏、胰腺及胸壁。据报道，有数例脑转移病例。
副肿瘤疾病— 目前仅有极少数研究报道了与胸腺类癌相关的类癌综合征。
一些较早期的病例系列研究显示，多达一半的胸腺NET患者出现了临床上明显的内分泌病。最常见的是因促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone, ACTH)异位产生所致的库欣综合征。与其他产生异位ACTH的肿瘤不同，支气管类癌所分泌的ACTH可被地塞米松抑制，因此类癌相关性库欣综合征的诊断可能比较困难。
肢端肥大症和低钠血症并不常见，肢端肥大症由促生长激素释放激素异位产生所致，而低钠血症由抗利尿激素不适当分泌综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH)或心房钠尿肽产生所致。
副肿瘤性内分泌病几乎仅见于散发病例。在MEN1相关性胸腺NET中，极少报道肢端肥大症和异位ACTH产生。
除了内分泌病之外，其他不太常报道的胸腺NET相关性副肿瘤疾病包括多关节病、近端肌病、周围神经病、肥厚性骨关节病和Lambert-Eaton综合征。
鉴别诊断大部分胸腺NET表现为前纵隔区出现肿块。鉴别诊断包括出现在前纵隔区的其他肿块，包括纵隔囊肿、甲状腺组织、甲状旁腺组织以及可源于胸腺的多种良性或恶性肿瘤。
●胸腺囊肿可以是先天性的或获得性的，可能与胸腺恶性肿瘤有关。胸腺囊肿通常可以观察处理，除非诊断不明、囊肿不断增大或者囊肿引起相关症状。
●胸腺脂肪瘤是由胸腺上皮及丰富的脂肪组织构成的良性肿瘤。
●真性胸腺增生和胸腺淋巴组织样增生(通过存在大量淋巴滤泡伴生发中心来界定)可能使胸腺增大，类似于肿瘤。
●胸腺瘤和胸腺癌是上皮恶性肿瘤，具有独特的临床病理特征。
●胸腺NET(胸腺类癌)是具有神经内分泌分化的罕见上皮肿瘤。该病大约仅占所有胸腺病变的5%。多达25%的胸腺NET见于MEN1患者。
●淋巴瘤可能原发性或继发性累及胸腺。
●胸腺中可原发纵隔生殖细胞肿瘤。
评估及分期前纵隔肿块患者的初步评估目标是描述肿块性质及病变程度。以下是与胸腺NET诊断密切相关的问题：
横断面成像检查— 每当胸片显示有纵隔肿块，就需要行横断面成像检查。胸部CT扫描(最好是静脉给予水溶性造影剂)能更好地定位病灶、可以进一步描绘肿块的形态学特征，并能评估邻近胸部结构是否有局部浸润或区域转移的证据。在某些情况下，对于特定组织学肿块(如畸胎瘤)，CT检查结果具有充分的特征性。
胸腺NET通常表现为大的、分叶状、通常呈浸润性的前纵隔肿块，伴有不均匀强化，这可能显示的是出血或坏死区域。还可能观察到点状营养不良性钙化。没有具诊断意义的表现，并且根据放射影像学检查，胸腺NET可能难以与其他胸腺恶性肿瘤或非胸腺恶性肿瘤(如淋巴瘤或转移瘤)相鉴别。一般而言，存在广泛的纵隔淋巴结肿大伴明显纵隔肿块则提示胸腺癌或NET(或者淋巴瘤或转移瘤)而非胸腺瘤。
一般而言，CT是前纵隔肿块的首选影像学检查。然而，如果因占位效应大型肿块至少引起心包、近端大血管或心脏结构移位，MRI(尤其是心脏MRI)可非常有助于评估这些结构的浸润情况。
●SRS阳性结果无法鉴别胸腺瘤、胸腺癌及胸腺NET。
●并非所有胸腺NET都表达生长抑素受体。因此，SRS阴性结果不能排除胸腺NET的诊断。
●对于检出胸腺类癌远处转移，SRS的敏感性可能并不优于CT或MRI。至少有一项报道显示，在2例胸腺类癌骨转移的患者中，SRS结果呈阴性，而MRI和CT结果呈阳性。
可能有助于定位NET(包括出现在胸腺的NET)和评估疾病程度的另一种影像学检查是整合氟[18F]脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography, PET)联合整合CT。
常见的远处转移部位包括肺和胸膜、骨骼、肝脏、胰腺和胸壁。
对于疑似胸腺NET的治疗前放射影像学分期评估，尚无广泛公认的指南，关于该问题尚未达成共识。虽然有部分人建议，所有患者均应接受脊柱MRI检查以评估骨转移情况[13]，但我们认为，该方法不可取。理想情况下，应由症状来指导分期评估。如果高度怀疑有骨转移，我们会进行PET或骨扫描而非脊柱MRI。对于无症状患者，胸部和腹部标准CT应该能检出骨转移(如果其存在)。然而，在某些机构中，似乎有潜在可切除病变的患者在切除术前会常规进行PET扫描，目的是发现会阻碍切除术的其他放射影像学检查未检出的病变。
已有脑转移的报道，但较为罕见。应低度怀疑脑转移的存在。
实验室检查— 大多数胸腺NET不会产生生物活性胺(无功能)。因此，采集尿液检测5-HIAA通常对于胸腺NET的诊断性评估无帮助。嗜铬粒蛋白A(chromogranin A, CGA)血清水平可能升高，但不推荐将CGA作为NET的诊断标志物，因为在一些无关情况下，CGA也会升高。对于晚期或转移性病变患者，CGA可有助于追踪疾病活动性。
鉴于库欣综合征的高发病率，非MEN1相关性胸腺NET患者应接受血清或24小时收集尿液的皮质醇水平测定。
活检的需要— 一般而言，对于纵隔肿块患者CT表现是直接行切除术还是术前获取组织诊断的基础。对于前纵隔肿块患者，排除淋巴瘤及纵隔生殖细胞肿瘤很重要，因为这两种疾病将采用内科而非手术治疗。理想情况下，看上去有被膜的较小肿块应与胸腺一同切除，以确立诊断和有效治疗，而边界不清的较大肿块应在切除术前进行活检，以确立诊断和提供关于新辅助治疗的决策。
若需要活检，首选的诊断性操作是CT引导下针芯穿刺活检。
若该操作无法确立诊断，则可能需要手术活检。手术入路取决于肿瘤的位置及外科医生的专业技术。若肿块邻接前胸壁，则直接下切，即前纵隔切开术(Chamberlain术)，可能是最简单的入路。对于肿块突入任何一侧胸腔的患者，可采用VATS入路接近病灶。常可采用单一1cm切口进行VATS，即提供了肿块活检的通路，还能检视/活检胸膜腔。如果怀疑存在使其他诊断性尝试难以进行的肺转移瘤，则VATS是理想的入路。VATS入路的一个缺点是，患者可能需要在术后留置胸管并至少留院观察1晚。
分期— 尚未制定正式的胸腺NET分期标准，因此常使用“局部”、“局部晚期”(或局部区域)和“转移”这些术语。然而，许多专家会使用用于胸腺上皮肿瘤的Masaoka分期标准(表 2)来对胸腺NET进行分期。
预后和处理由于大部分胸腺NET为非典型类癌或较高级别肿瘤，所以其特征通常为侵袭性行为、局部复发和转移倾向、治疗抵抗，以及预后通常比出现在其他部位的相似分期和分级的NET更差，尤其是与肺NET(普通的典型类癌占大多数)相比。
例如：
●一项纳入14例接受长期随访患者的病例系列研究显示，所有患者均在109个月内死亡，其原因包括局部进展(5例)、局部复发(3例)或远处转移(8例)。这14例患者中只有3例接受了完全切除，其中2例还接受了术后放疗(radiation therapy, RT)。
●最大型的北美病例系列研究纳入了80例胸腺NET患者，结果显示，5年及10年生存率分别为28%和10%。在一组接受了长期临床随访的50例患者中，无病生存期与肿瘤分级有关。低级别肿瘤患者的5年及10年无病生存率分别为50%和9%，中级别肿瘤患者的5年和10年无病生存率分别为20%和0，高级别肿瘤患者的5年无病生存率为0。
●预后与疾病分期有关。一项纳入160例胸腺NET患者的SEER数据库回顾性研究表明，局部、区域和远处转移患者的中位生存期分别是110个月、59个月和35个月。
●一项病例系列研究纳入了205例来自欧洲胸外科医师协会数据库的经手术切除的患者，结果表明，Masaoka分期是生存期的显著预测因子(p=0.02)：Ⅰ期和Ⅱ期病变的总体中位生存期为13.5年，Ⅲ期病变为7.3年，Ⅳa期病变为3.8年，Ⅳb期病变为4.2年。值得注意的是，肿瘤分级/分化似乎并不影响生存期。大多数患者接受了辅助或新辅助治疗。
预后差至少部分与较晚发现肿瘤有关。在MEN1家族中高度怀疑胸腺NET以及较早检出胸腺NET可能会改善结局，但这尚未得到临床研究中被证实。例如，在一项报告中，85例MEN1患者接受了平均8年的前瞻性评估，评估方法包括CT、MRI、胸片及SRS[13]。7例患者被诊断为胸腺NET，他们均接受了手术切除。尽管推测为早期诊断，但随访超过1年的所有患者都出现了复发。除男性这个因素外，尚无MEN1患者的临床、实验室或其他特征可区分发生胸腺NET与未发生胸腺NET的MEN1患者。MEN1患者中筛查胸腺类癌的相关内容将在别处详细讨论。
对于其他患者，自然病程常会延长，在初次手术后多年(长达20年)期间有复发和转移的倾向。因此，治疗后监测时间应超过5年。
治疗— 鉴于这些肿瘤较罕见，指导最佳治疗的数据必然受到小样本的大部分报告和病例系列研究以及缺乏前瞻性试验的限制。对于可切除患者，手术是治疗的基础，而对于次全切除或不可切除患者，辅助或新辅助放疗起一定作用。
切除— 胸腺的动脉血供来源于胸廓内动脉、甲状腺上动脉和甲状腺下动脉的不确定分支。静脉引流则通过较确定的无名静脉分支。在解剖上，胸腺同时位于颈部区域和纵隔内，包含双侧颈部胸腺角并延伸进入胸腔，向下至心包前方的横膈。所有胸腺组织的完全手术切除通常被认为需要切除心包前的所有纵隔组织，从颈部胸腺角至横膈，向外侧至每根膈神经。
切除的完全性是总体生存率的强烈预后因素。只要有可能，完全手术切除(原发肿瘤和区域淋巴结)是首选治疗方式。不幸的是，对于浸润邻近纵隔结构(如，主要血管、心包或膈神经)的肿瘤，很少能实现显微镜下完全切除。此外，即使在完全手术切除后，仍有较高的局部复发率。
一般而言，这些肿瘤在诊断时的大小已不适宜行微创手术。大部分切除入路至少需要正中胸骨切开术。延伸进入一侧胸腔的肿瘤可能需行半蚌壳式切口，而延伸进入双侧胸腔的肿瘤可能需行胸廓胸骨切开术(蚌壳式切口)。在某些情况下，对于手术前不能排除心脏或大血管浸润的病例，应用体外循环可能有助于安全探查和切除。
尚不清楚对较大肿瘤进行非治愈目的的减瘤手术是否会带来任何生存获益。然而，对于引起压迫症状的较大原发性肿瘤进行姑息性手术切除或减瘤手术可能提供在控制症状方面的益处。姑息性大手术应该仅用于经严格选择的病例，并且最好在多学科团队参与下做出决策。如果激素分泌性疾病(如库欣综合征)严重影响日常活动能力，则也可考虑姑息性切除。难治性库欣综合征患者可能需要接受终末器官消融术(即，双侧肾上腺切除术)。
SVC综合征患者也可能会获益于血管内支架置入术。
如有可能，局部复发病变也应通过手术处理。据报道，对局部复发和远处转移病灶均采用积极手术切除的生存期可长达12-15年。
放疗的作用— 支持辅助或根治性放疗有益的证据极为有限。虽然有病例系列研究和病例报告提示完全切除后加用局部放疗可改善局部控制，但并无证据表明放疗可带来生存获益。例如：
●一项病例系列研究纳入了12例因胸腺类癌接受切除的患者，在9例完全切除的患者中，3例接受了辅助放疗且未证实复发。相比之下，6例未接受辅助放疗的患者中有4例出现了局部复发。9例患者发生了远处转移，整个队列中仅2例患者在67个月和81个月时无病存活，其中仅1例接受过辅助放疗。
●另一项病例系列研究也观察到局部控制改善的证据，该研究纳入了不完全切除肿瘤的患者。然而，与上述病例系列研究一样，尽管放疗似乎改善了局部控制，但13例完全切除的患者中有10例发生了远处转移，仅1例患者无病存活超过5年。
●一项分析纳入了160例来自SEER注册的患者，结果显示，接受辅助或根治性放疗的患者比未接受放疗的患者结局更差，并且多变量分析表明，将放疗作为初始治疗的一部分并无生存获益。然而，由于该分析的非随机性，难以得出明确结论。
鉴于这些数据，对于高分化肿瘤，最大程度切除后行局部放疗来控制残余病变似乎是一种合理的局部治疗策略。对于低分化的神经内分泌癌，即使是完全切除的神经内分泌癌，我们建议进行以铂/依托泊苷为基础的术后放化疗(这种方案通常被用于小细胞肺癌)。
美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南建议，不完全切除的患者应接受放疗，联合或不联合化疗(对于中分化或非典型肿瘤患者，同步使用放疗增敏剂量的氟尿嘧啶或卡培他滨，联合顺铂或卡铂加依托泊苷被认为是恰当的)。
针对局部晚期病变的新辅助治疗— 对于局部晚期病变患者，目前已关注的是使用化疗或放化疗进行新辅助治疗以增加可切除性。已显示了该方法的可行性，但是尚不清楚其对结局的改善是否优于最大程度切除后行辅助放疗。在一项单一病例报告中，一例39岁的局部晚期非典型胸腺类癌男性患者接受了4个周期的顺铂加依托泊苷化疗，后予42Gy放疗，并联合奥曲肽治疗。获得了中度抗肿瘤反应，随后患者接受了潜在治愈性的扩大手术，患者保持无病生存，不过随访时间相对较短(18个月)。另一项报告显示，3个周期的异环磷酰胺加依托泊苷新辅助治疗并未带来任何客观缓解。
一项单一病例报告证实，舒尼替尼联合奥曲肽治疗带来的客观部分缓解使随后可以采用阴性切缘切除，但未报道远期结局。
全身性治疗— 生长抑素类似物对某些胃肠道NET具有稳定肿瘤生长的作用，但尚不清楚其是否对胸腺NET也有任何这类作用。
一些小型回顾性病例系列研究评估了以细胞毒药物替莫唑胺为基础的化疗方案对胸腺NET的效果：
●一项纳入7例胸腺类癌患者的回顾性分析使用替莫唑胺来治疗晚期NET，其中5例(71%)患者获得了作为其最佳缓解的疾病稳定。另一项报告中，9例胸腺NET患者接受了替莫唑胺单药或替莫唑胺加索拉非尼治疗，其中7例患者获得疾病稳定，1例患者获得部分缓解，1例患者出现疾病进展。根据Ki-67标记指数为5%-10%，这些肿瘤大部分为中等级别。
●在我们的医疗机构，我们采用卡培他滨加替莫唑胺治疗了3例胸腺NET患者，其中1例获得客观部分缓解，1例获得轻微缓解，1例获得疾病稳定。所有3例肿瘤均为中等级别。
●部分中至低分化肿瘤患者对基于铂类的化疗方案有反应。尤其是低分化胸腺神经内分泌癌应根据其他部位低分化NET的治疗指南采用基于铂类的方案治疗，如卡珀和依托泊苷。
传统细胞毒化疗对晚期类癌瘤的效果有限促使人们进行了新型治疗方法的研究，包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制剂(如，依维莫司)、血管生成抑制剂(如，贝伐珠单抗)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(如，舒尼替尼)。这些药物尚未在胸腺NET中进行评估，其价值仍不明确。针对晚期类癌瘤的分子靶向治疗将在别处作更详细的讨论。
如有条件，对于肿瘤生长抑素受体高表达[通过SRS(111铟标记的奥曲肽扫描)证实]的患者，利用肽受体放射性配体的全身性治疗是控制疾病的一种选择，但由于患者数量极少，关于胸腺类癌的数据有限。靶向放射疗法最常用的放射性核素为钇(90Y)和镥(177Lu)。
治疗后监测
目前尚无针对治疗后监测的循证指南。现有的基于共识的指南来自欧洲内科肿瘤学会(European Society of Medical Oncology, EMSO)和NCCN：
鉴于初始治疗与发生转移之间可能有较长的时间延迟，所以ESMO推荐，典型和非典型类癌患者应至少每年进行1次评估，持续达10年。初次手术后，他们推荐每3-6个月进行1次生物化学标志物(如CGA)检测，并每年进行1次横断面成像检查(CT或MRI)。肿瘤转移或复发的患者应接受更频繁的随访，每6个月进行1次影像学评估。
NCCN指南推荐，切除后3-12月进行病史采集、体格检查和胸部横断面成像检查，并“考虑”进行血清CGA检测。术后1年后，他们推荐每6-12个月进行1次评估，包括病史采集和体格检查、“考虑”进行血清CGA检测，并根据临床需要进行影像学检查。
因为组织学无法可靠地预测NET患者的预后，所以在切除后需要长期(长达10年)监测[通过影像学检查和(若适用的话)肿瘤标志物检查]。
总结与推荐
●胸腺神经内分泌肿瘤(NET)是具有神经内分泌分化的极为少见的原发性胸腺肿瘤，通常表现为前纵隔内出现肿块。即使组织学上是高分化，胸腺NET的特征仍是相对侵袭性的临床行为以及局部区域浸润、局部复发和远处转移的高度倾向。
●胸腺神经内分泌肿瘤(NET)可能出现以下4种表现之一：无症状，作为放射影像学检查中的偶然发现；存在与伴随内分泌病相关的症状，其中库欣综合征最常见；或者存在与远处转移相关的症状和体征。
●男性比女性多发。约25%的胸腺神经内分泌肿瘤(NET)发生于1型多发性内分泌腺肿瘤综合征(MEN1)患者。在MEN1患者中，胸腺NET主要出现于男性吸烟者。
MEN1患者中筛查胸腺NET和预防性胸腺切除的相关内容将在别处详细讨论。
●横断面成像检查中前纵隔肿块的表现是决定直接进行切除还是在术前获得组织诊断的基础。排除淋巴瘤及生殖细胞肿瘤很重要，因为这两种疾病可采用内科治疗而非手术治疗。对于看上去有被膜、手术切除似乎可行的小肿块，应进行胸腺切除术，并根据疾病局部分期整块切除邻近组织。
对于边界不清的较大肿块，我们倾向于在进行切除前活检，以确立诊断并提供关于新辅助治疗的决策。如果确立胸腺类癌的诊断，如果可行，我们建议最大程度的手术切除。
鉴于库欣综合征的高发病率，非MEN1相关性胸腺神经内分泌肿瘤(NET)患者应通过血清或24小时收集尿液的皮质醇水平检测来进行评估。
●手术联合放疗提供了局部控制的合理可能性，但即使是在完全切除(R0)后，这些患者仍存在远处转移的高风险。虽然获益似乎仅限于增强的局部控制，但我们建议，对于切缘阳性或肉眼下有残留病变的患者应加用术后放疗(Grade 2C)。对于低分化的神经内分泌癌，我们建议采用以铂/依托泊苷为基础的术后放化疗(正如通常用于小细胞肺癌的方案)而非单用放疗(Grade 2C)。
对于晚期/转移性病变患者，尚无已知有效的全身性治疗。我们鼓励有资格的患者参加临床试验(如果有的话)。如果患者无法或不愿意参加试验，基于极为有限的数据，以替莫唑胺为基础的化疗是一种合理的选择。
低分化神经内分泌癌的治疗方法与小细胞肺癌类似，即顺铂联合依托泊苷，正如出现在其他肺外部位的低分化、高级别神经内分泌癌应采用的治疗。
尚未确立最佳的治疗后监测策略。因为组织学无法可靠地预测NET患者切除后的预后，所以推荐长期(长达10年)监测，至少每年进行1次影像学扫描。具有侵袭性组织学特征(非典型或低分化)的患者应接受更频繁的监测。
来源：UpToDate 丁建勇