Radiomics: 使用先进的特征分析从医学图像中提取更多信息
本文是Radiomics领域里程碑式文章，有Radiomics“开山之作”之称，最早提出Radiomics概念，文章虽然很简短，但系统介绍了方法体系的背景、流程、假设（理论基础）。谷歌学术显示被引次数近2000次。
Abstract
实体肿瘤具有空间和时间异质性。这限制了基于侵入性活检的分子测定法的使用，但为医学成像提供了巨大的潜力，该技术具有以非侵入性方式捕获肿瘤内异质性的能力。在过去的几十年中，具有新硬件、新显像剂和标准化协议的医学成像创新使该领域转向定量成像。因此，还需要开发自动化和可重复的分析方法以从基于图像的特征中提取更多信息。放射组学（Radiomics）-从放射线图像中高通量提取大量图像特征-解决了这个问题，它是一种很有前途的方法，但需要在多中心环境和实验室中进行进一步验证。
Keywords：Imaging;Radiomics;Tumour;Intra tumour;heterogeneity
Introduction
在过去的十年中，医学影像技术在临床肿瘤学中的用途和作用已从最初的诊断工具大大扩展到在个体化医学背景下发挥更加核心的作用（Fig.1）。期望与其他资源（例如人口统计学、病理学、血液生物标志物，基因组学）相比，影像包含互补且可互换的信息，并且将这些信息源结合起来将改善个体化治疗的选择和监测。
依赖于所使用的非侵入性成像设备或其操作方式，可以多种方式探测癌症（Fig.2）。传统上，解剖计算机断层扫描（CT）成像是一种经常使用的模态，以高分辨率（例如1 mm 3）获取“解剖图”的图像。现在，CT成像已被常规使用，并且在癌症管理的所有阶段都发挥着至关重要的作用，包括预测、筛查、用于检测的活检指导、治疗计划、治疗指导和治疗反应评估。CT用于评估肿瘤的结构特征，但不能描绘出实体瘤的功能或分子细节。功能成像涉及生理过程和功能，例如扩散、灌注和葡萄糖摄取。这里，通常使用的方法为动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）评估肿瘤灌注和氟-2-脱氧d -葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）成像评估肿瘤代谢，这两者通常被发现具有预后价值。最后，另一个模态是分子成像，在体内特定的通路或者大分子的水平可视化。例如，有分子标记物评估肿瘤缺氧或标记抗体，评估肿瘤的受体表达水平。
Fig. 2. Multilevel imaging: anatomical, functional, and molecular imaging.
在过去的几十年中，医学成像以四种不同的方式取得了进步：
医疗设备（硬件）的创新：这涉及成像硬件的改进和不同模态组合式设备的开发。例如，在过去的十年中，我们从单层CT到了多层CT和CT / PET。最近的发展是双源和双能CT。这些技术显著提高了4-D CT重建的时间分辨率，从而可以在心脏或呼吸期像的多个阶段中可视化组织中的精细结构。此外，双能CT可以用来改善组织组成和密度的识别。
显像剂的创新：显像剂（或影像生物标记物、影像探针，放射性示踪剂）的创新，即注入体内并用作体内特定生物过程指示剂的分子物质。这是通过造影剂，即使用正发射断层扫描（放射示踪剂）的显像剂来实现的。通常的用途是寻找病理过程的迹象，例如使用PET成像的低氧标志物。
允许定量成像的标准化协议：历史上放射学一直是定性科学，也许除了在放射治疗计划中定量使用基于CT的电子密度外。使用标准化协议（例如常见的MRI自旋回波序列）有助于实现影像的多中心使用，并将放射学转变为更定量、高度可重复的科学。
影像分析的创新：医学图像的分析对衍生图像的结论有很大的影响。越来越多的软件可用，可以进行更多的量化和标准化。计算机辅助检测（CAD系统）的发展已证明了这一点，该系统可提高在乳房X线检查或肺部疾病中检测癌症的性能。
Radiomics致力于通过自动高通量提取大量（200+）医学图像定量特征来改善图像分析，并且属于医学图像分析创新的最后一类。假设是，通过给定影像模态的自动或半自动软件对医学图像数据进行定量分析，可以比医生提供更多更好的信息。这通过患者表现出通过不同的成像模态可测量的肿瘤形状和纹理差异来证明（Fig.3）。
The workflow of Radiomics: a (semi) high-throughput approach
Fig.4描述了Radiomics工作流程中涉及的过程。第一步为诊断或计划目的而获得高质量和标准化的影像的采集。根据该图像，可以通过自动分割方法或由经验丰富的放射科医生或放射肿瘤科医生定义肉眼可见肿瘤。随后从先前定义的肿瘤区域提取定量影像特征。这些特征包括强度分布的描述、各种强度水平之间的空间关系、纹理异质性模式，肿瘤的形状以及与周围组织的关系（即与肺胸膜壁的附着、分化）的描述（descriptors of intensity distribution, spatial relationships between the various intensity levels, texture heterogeneity patterns, descriptors of shape and of the relations of the tumour with the surrounding tissues (i.e. attachment to the pleural wall in lung, differentiation)）。然后对提取的图像特征进行特征选择过程。根据其与其他特征的独立性、可重复性和在数据上的突出性，确定出最有用的特征（The most informative features are identified based on their independence from other traits, reproducibility and prominence on the data）。然后分析所选特征与治疗结果或基因表达之间的关系。最终目标是通过将影像学特征纳入治疗结果的预测模型中，以提供准确的风险分层，并评估其对常用预测因子的附加价值（The ultimate goal is to provide accurate risk stratification by incorporating the imaging traits into predictive models for treatment outcome and to evaluate their added value to commonly used predictors.）。
The Radiomics hypothesis: inferring proteo-genomic and phenotypic information from radiological images
Radiomics的基本假设是，对常规和新型医学影像进行的先进的图像分析可以捕获当前未使用的其他信息，更具体地说，可以根据基于宏观图像的特征来表达基因组和蛋白质组学模式。如果得到证明，我们可以从医学图像数据的定量分析中推断出表型或基因蛋白签名，其中可能包含预后信息。
（The underlying hypothesis of Radiomics is that advanced image analysis on conventional and novel medical imaging could capture additional information not currently used, and more specifically, that genomic and proteomics patterns can be expressed in terms of macroscopic image-based features. If proven, we can infer phenotypes or gene–protein signatures, possibly containing prognostic information, from the quantitative analysis of medical image data.）
这种假说得到了影像引导活检的支持，其表明肿瘤在蛋白质表达上显示出空间差异。更具体地说，已证明肿瘤内蛋白质表达模式的主要差异可以与影像学发现（或放射表型）相关，例如基于CT数据的对比增强区域和非增强区域。作者认为，图像引导的蛋白质组学有望在治疗决策之前表征组织，并且如果没有影像，确实存在忽略最佳治疗决策的风险（即使用或不使用靶向药物）。另外，Kuo等也报道了CT衍生的影像学特征与组织病理学标志物以及肝癌上几个预定义的基因表达模块的关联。在卵巢癌，描述增强分数（治疗前CT扫描增强组织的比率）的成像特征，发现可预测一线化疗后的结果。在肺癌中，CT衍生的信息仅限于肿瘤体积的治疗前评估，而反应评估则定义为肿瘤缩小。对于PET成像，经常要研究FDG的最大摄取量和中位数摄取量，表现出很强的预后预测能力。然而，更复杂的描述摄取仅研究在有限的范围。El Naqa等人的研究研究了强度-体积直方图（IVH）指标、形状和纹理特征的预测能力，以评估对有限数量的头颈部和子宫颈癌患者的治疗反应。Tixier等还探索了从基线FDG-PET图像中提取的基于SUV的形状和纹理特征的潜力，以评估对治疗和预后的反应，从而预测食道癌对联合放化疗的反应。同样，由于不同的采集模式和重建参数，FDG PET图像中的纹理特征表现出很小的变异。这些示例提出了以下问题：在常规影像上定量提取额外的影像特征是否会提高当前使用的参数预测或监视对治疗反应的能力。
此外，Radiomics可以与放射基因组学的概念联系起来，后者假定影像特征与基因签名有关。最近的文献中有趣的发现是，具有更多基因组异质性的肿瘤更可能对治疗抵抗和转移。这与异质性更强的肿瘤预后较差的概念有关。根据Radiomics的假设，基因组异质性可以转化为肿瘤内异质性的表达，可以通过影像学评估其表达，并最终显示较差的预后（According to the Radiomics hypothesis, the genomic heterogeneity could translate to an expression in an intra-tumoural heterogeneity that could be assessed through imaging and that would ultimately exhibit worse prognosis）。Jackson等及Diehn等的研究支持了这一假设，他们非常有说服力地表明增殖和缺氧基因表达模式可以分别通过质量效应和肿瘤对比增强来预测（who quite convincingly showed that proliferation and hypoxia gene expression patterns can be predicted by mass effect and tumour contrast enhancement,respectively）。他们还表明，特定的成像模态可以预测表皮生长因子受体（EGFR）（一种已知的治疗靶标）的过表达。此外，在他们的分析中，某些影像特征的存在可高度预测结果。作者得出的结论是，在这种情况下，MR成像为胶质母细胞瘤多形性的全基因组基因表达提供了“在体肖像”。Segal等人在肝细胞癌中也发现了类似的发现，显示了仅28个影像特征的组合足以重建116个基因表达模块的变异。
这些类型的研究将需要扩展，包括更多具有外部验证数据集的患者，更多表现出诸如侵袭性等表型的肿瘤类型。这将是QuIC-ConCePT联盟的重点，通过实验确定Radiomics的假设，即在基因表达模式和图像特征之间建立因果关系。
Conclusions
实体癌在不同水平上具有很大的时空异质性：基因、蛋白质、细胞、微环境、组织和器官。这限制了基于活检的分子分析的使用，但是相比之下，非侵入性影像技术具有巨大的潜力，它具有以非侵入性方式捕获肿瘤内异质性的能力。具有新硬件、新显像剂和标准化协议的医学影像创新现在可以进行定量成像，但需要开发“智能”自动化软件以从基于图像的特征中提取更多信息。放射组学-从放射线图像中高通量提取图像特征-是一种前景广阔的方法，但需要在多中心环境和实验室中进行进一步验证。