【文献快递】既往接受过或未接受过Onyx栓塞的脑动静脉畸形的立体定向放射外科治疗
《Journal of Neurosurgery》杂志2020年12月11日在线发表，美国、中国台北、捷克、加拿大、波多黎各的Ching-Jen Chen, Dale Ding, Cheng-Chia Lee等联合撰写的《既往接受过或未接受过Onyx栓塞的脑动静脉畸形的立体定向放射外科治疗。Stereotactic radiosurgery with versus without prior Onyx embolization for brain arteriovenous malformations》（doi: 10.3171/2020.7.JNS201731. ）。
目的:对新辅助（neoadjuvant）Onyx栓塞和立体定向放射外科治疗(SRS)对脑动静脉畸形(AVMs)的联合作用的研究，并没有考虑到神经血管内介入治疗前的初始血管结构特征。这项回顾性、多中心匹配队列研究的目的是利用既往栓塞过的畸形血管巢的重新的特征（de novo characteristics of the pre-embolized nidus），以比较SRS联合与不联合先期（upfront）Onyx栓塞对AVMs的疗效。
常规立体定向放射外科(SRS)在一个疗程内很难成功地治疗大型(直径>3厘米或体积>12ml)脑动静脉畸形(AVMs)。血管内栓塞已被用作一种新辅助干预措施，以使大的畸形血管巢更适合接受SRS治疗和针对如动脉瘤和高流量的畸形血管巢内的动静脉瘘等与高风险的AVM相关的特征。然而,由于越来越多的证据显示其对SRS治疗后的闭塞率有潜在的不利影响，先期进行动静脉畸形栓塞的作用受到质疑。
栓塞后的动静脉畸形的闭塞率较低的病因据说是源于乙烯乙烯醇共聚物（ ethylene vinyl alcohol copolymer）的物理性质(Onyx,美敦力神经血管),当代神经介入治疗中最常用的栓塞材料（embolysate）。然而，先期栓塞对 SRS治疗AVM结果的影响并没有考虑栓塞前基线的畸形血管巢尺寸大小和血管结构特征。这代表着在现有的关于既往的Onyx栓塞和SRS后的结果之间关系的文献中普遍存在的根本性的缺陷（a fundamental flaw）。这项多中心、回顾性匹配队列研究的目的是利用既往栓塞过的畸形血管巢的重新的特征（de novo characteristics of the pre-embolized nidus），比较SRS联合与不联合新辅助Onyx栓塞的结果。
方法:回顾性分析1987年至2018年国际放射外科研究基金会AVM数据库。根据AVM治疗方法将患者分为Onyx栓塞(OE)联合SRS (OE+SRS)组或单独SRS(SRS-only)组，倾向性评分按1:1比例匹配。主要结果是AVM闭塞。次要结果为SRS治疗后出血、全因死亡率（all-cause mortality）、放射影像学和症状性放射性改变(RICs)以及囊肿形成。比较分析使用粗算闭塞率和调整后的累积闭塞概率（crude rates and cumulative probabilities adjusted ）计算死亡竞争风险（competing risk of death）。
AVM变量包括既往出血史、体积、重要功能区位置、深部位置和存在深静脉引流。采用ABC/2方法通过导管数字减影血管造影(DSA)测量栓塞前AVM 畸形血管巢的体积。按Spetzler和Martin定义的重要的功能区的位置是:感觉运动、语言和视觉皮层、下丘脑和丘脑、内囊、脑干、小脑脚和小脑深核。深部位置定义为丘脑、基底神经节和脑干。SRS治疗数据包括边缘剂量（margin dose）。
SRS治疗后出血定义为随访期间任何与AVM相关的颅内出血，无论是否伴有神经系统症状。放射影像学上的放射性改变（RIC）定义为在T2加权或FLAIR MRI序列上存在周围畸形血管巢周围的高信号。症状性RIC定义为有放射性改变（RIC）的患者出现任何新的或更严重的神经系统状况恶化。在可行时，同时进行临床和放射影像学随访。如果无法获得现场随访，则由相关治疗中心获取转诊机构或医生的临床和神经影像学数据并进行回顾。
结果:匹配的Onyx栓塞联合SRS(OE+SRS)组和单独SRS组各有53例患者。粗算闭塞率(OE+SRS组的粗算闭塞率为37.7%，单独SRS组的粗算闭塞率为47.2%;OR[比值比]0.679,p = 0.327)， 3年、4年、5年和6年的累积闭塞概率(OE+SRS组的3年、4年、5年和6年的累积闭塞概率分别为33.7%、44.1%、57.5%和65.7%，单独SRS组的3年、4年、5年和6年的累积闭塞概率分别为34.8%、45.5%、59.0%和67.1%);AVM闭塞的亚危险比[subhazard]为0.961,p = 0.896)在匹配队列间相似。配对队列的次要结果也相似。在匹配的OE+SRS队列中，无症状与栓塞相关并发症发生率为18.9%，症状性与栓塞相关并发症发生率为9.4%。
讨论：应用栓塞使大的脑动静脉畸形体积减小以促进后续SRS治疗较小的残余畸形血管巢，在概念上是一个吸引人的多模式治疗,但与单独SRS治疗相比,据报道这种组合方法的闭塞的可能性较低。同样,SRS治疗前栓塞AVM尚未成为AVM管理的主流疗法。然而，支持这一观点的研究对栓塞后AVM特征进行了比较分析，而在本质上，对栓塞后AVM的研究结果存在偏差。也就是说，最初是选择对体积较大的和血管结构较为复杂的的AVMs进行SRS治疗前栓塞，目前的报道没有考虑到这些。
在当代AVM栓塞治疗中，主要应用的Onyx引起了人们的关注，而Onyx对AVM 的SRS治疗结果的影响不同于其他栓塞剂。Onyx的辐射不透明成分钽可以通过屏蔽效应减弱有效辐射剂量。钽（Tantalum）的高原子序数为73，在典型的千伏电压CT能量下，会造成明显的图像伪影，因此可能会扭曲放射外科剂量分布。此外，CT血管造影中钽产生的大量线束硬化伪影（beam-hardening artifacts）和T2加权MRI上类似于AVM流空的Onyx的低信号表现会模糊残留病灶的边界，从而影响SRS治疗计划的准确性。其他可能降低Onyx栓塞的AVMs 的SRS治疗后闭塞率的机制包括栓塞诱导的血管新生（embolization-induced angiogenesis）、SRS未靶向的病灶栓塞部分的再通（recanalization of embolized portions of a nidus not otherwise targeted by SRS）和假性闭塞（pseudoocclusion）(即，造影上显示闭塞的的血管功能性开放)。相反，另一些人则根据仿真学研究认为，Onyx介导的辐射剂量变化可以忽略不计。因此，对在AVM 接受SRS之前使用Onyx栓塞的风险-收益状况仍存在争议。
在这项多中心回顾性配对队列研究中，我们发现体积类似的Onyx栓塞过的AVMs与未栓塞的AVMs的SRS结果没有差异。我们的研究通过使用(即栓塞前prior to embolization)重新的AVM特征来区别于以往研究的设计缺陷。尽管在未匹配的单独SRS治疗的队列中更有可能发生闭塞(p<0.001，在对竞争死亡风险的调整的时间依赖性分析中，这种差异不再显著。配对OE+SRS组和单独SRS组的粗算闭塞率和时间依赖闭塞率相似。因此，使用SRS治疗前Onyx栓塞的AVM似乎不会降低SRS治疗后的闭塞率。
尽管我们使用倾向性评分匹配尽了最大努力来平衡OE+SRS组和单独SRS组，匹配组之间的年龄和既往的AVM出血史有显著差异。由于初始畸形血管巢体积通常被认为是最重要的SRS诱导闭塞的AVM因素，因此我们在匹配过程中优先考虑这个协变量。巧合的是，这种方法也提供了匹配组间其余基线协变量的最佳平衡。与单独使用AVM体积相比，在倾向评分的推导中纳入其他协变量并不能改善基线特征的平衡。此外，年龄和既往的出血对AVM接受 SRS治疗后的闭塞率的影响可能是无关紧要的。
虽然OE+SRS队列中AVMs破裂的比例较高，但在未匹配和匹配分析中，两组队列中SRS治疗后出血的粗发生率和累积概率相似。虽然在不匹配的OE+SRS队列中，症状性RICs的累积概率较高(p = 0.048)，但在匹配队列中，放射影像学和症状性RICs的累积概率相似。在目前的分析中，我们无法阐明OE+SRS队列是否有较高比例的既往AVM出血史，而这已被证明可以预防RICs，从而改善Onyx栓塞和RIC率之间的关系。在的匹配队列间RIC的发生率类似，栓塞的AVM中发现的症状性的与栓塞相关的并发症的可以被与栓塞相关的并发症所掩盖，在匹配的OE+SRS队列中，有症状和无症状的发生率分别为9%和19%。
虽然本研究不认为Onyx栓塞对AVM 接受SRS治疗的结过造成损害，但我们也未能显示联合两种AVM治疗有获益。然而，我们相信对谨慎选择的患者在SRS治疗前使用Onyx对 AVM栓塞与将保持一个角色。具体来说，靶向栓塞多重结构的大型AVM可以简化AVM的形态，以便于单次SRS治疗残余病灶，从而避免需要较长实施时间周期的分阶段SRS治疗方法。栓塞还可以消除与AVM相关的动脉瘤，如果不进行治疗，会增加SRS治疗后出血的风险。最后，高流量的畸形血管巢内动静脉分流的血管内阻断相对具有放射抵抗性，可以提高SRS治疗诱导闭塞的可能性。虽然与SRS治疗前AVM栓塞相关的症状性并发症在症状学、严重程度和持续时间上各不相同，但在我们匹配的OE+SRS队列中，这些并发症发生率接近10%。此外，19%的患者出现无症状的并发症。综合来看，与SRS治疗前栓塞相关的并发症的发生率较高。因此，值得仔细考虑SRS治疗前栓塞的风险增加，明智的进行病人选择是必要的。最终，SRS治疗前栓塞的进袭性应该由一个多学科团队来判定，该团队由进行栓塞的人员和进行SRS治疗的人员组成。
在考虑了重新的AVM特征后，我们的研究结果反驳了先前关于Onyx栓塞对SRS诱导畸形血管巢闭塞有不良影响的研究。在对形态相似的畸形血管巢的匹配分析中，使用Onyx栓塞的AVMs的SRS结果与未栓塞的病变的相似。然而，考虑到与Onyx栓塞AVMs相关的神经血管内风险，使用这种新辅助干预应限于谨慎选择的大体积或血管构造高风险的畸形血管巢，而这些畸形血管巢被认为是使用SRS的多模式治疗策略的合适人选。未来的研究来自于前瞻性的、多中心的登记，对于阐明特别是与分期SRS方法相比，在AVM治疗中联合栓塞和SRS的作用，是必要的。
结论:SRS治疗前用Onyx栓塞AVM似乎对SRS治疗后的结果没有负面影响。这些分析基于重新的（de novo ）畸形血管巢特征，从而反驳了（refute）先前的研究发现，Onyx栓塞对SRS治疗诱导的AVM闭塞有不利影响（detrimental effects）。然而，考虑到使用Onyx进行畸形血管巢栓塞的风险，在涉及的SRS治疗部分适当选择的大体积，或血管结构构造高风险的AVMs的多模式治疗策略中，应审慎使用这种新辅助干预。