大环内酯类药物如何治疗气道疾病？
大环内酯类药物在呼吸系统疾病中应用十分广泛，包括社区获得性肺炎，尤其是非典型病原菌感染——支原体、衣原体、军团菌，还有 NTM 感染等。
在近期的「第十一届帅府园（云）论坛」中，来自北京协和医院的柳涛副教授发布了题为《大环内酯类药物与气道疾病》的专题报告。让我们一起学习一下吧！
大环内酯药物简介
大环内酯类抗生素是一类分子结构中具有 12-16 碳内酯环的抗菌药物总称，通过阻断 50s 核糖体中肽酰转移酶的活性来抑制细菌蛋白质合成，属于快速抑菌剂。临床最常应用的是 14-环和 15-环。14-环中天然化合物主要是红霉素，半合成派生物--罗红霉素、克拉霉素；15-环中最常见的是阿奇霉素。
大环内酯类药物除了常见的抑菌作用，还存在抗炎和免疫调控作用，主要包括 14-和 15-环大环内酯类抗生素（红霉素，克拉霉素和阿奇霉素）。在临床中如何证明大环内酯类药物具有抗菌外作用的特点？我们通过以下三点可以推测出：
（1）有效剂量低于最小抑菌浓度（MIC）：我们在弥漫性泛细支气管炎（DPB）等疾病中长期应用大环内酯类药物，它的实际应用药物浓度远远低于 MIC，即便如此，患者临床疗效还是非常显著；
（2）对于耐药菌感染仍有效：即使患者感染的是大环内酯类耐药菌（如假单胞菌等），临床应用大环内酯类药物也仍然有疗效；
（3）疗效与抗菌作用不相关：即便治疗后患者的痰液、肺泡灌洗液中仍存在致病菌，但是患者临床疗效显著。以上三点可以说明，大环内酯类药物存在抗菌外作用，目前这种抗菌外作用仅在 14-和 15 环大环内酯类药物中发现。
大环内酯具体抗炎和免疫调节机制不明，初步考虑有以下几方面：
（1）对炎症气道上皮细胞的作用：抗分泌作用、增强上皮细胞屏障、降低炎症因子的产生、降低粘附分子的表达等；
（2）对病原体的作用：降低细菌黏附力、减少毒力因子的产生、抑制细菌生物膜、抑制群体感应细胞间的信息交流等；
（3）对炎症细胞的作用：通过降低促炎症反应细胞因子的产生、降低粘附因子的表达、减少化学介质的释放、减少活性氧簇的产生、促进炎症细胞凋亡等达到抗炎作用。
通过以上抗炎机制，大环内酯类药物可以产生减轻气道粘膜水肿、稀释痰液、保护纤毛上皮和调节中性细胞在气道聚集等气道抗炎以及免疫调节作用。
大环内酯类药物抗炎以及免疫调节作用广泛应用于多种呼吸道疾病，如哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性鼻窦炎、囊性纤维化变性、弥漫性泛细支气管炎（DPB）、流感/脓毒血症、移植后阻塞性细支气管炎（BOS）等疾病，临床证明长期小剂量应用可以减少疾病加重几率，改善预后。
下文将分章节探讨，大环内酯药物对各种气道疾病的治疗作用。
大环内酯与支气管扩张
2017 年 ERS 成人支扩指南中，对于每年大于等于 3 次急性发作的患者，在充分气道清除，积极治疗基础疾病之后，患者仍然出现反复急性加重患者的处理意见如下：对于铜绿假单胞菌感染，建议长期吸入抗生素，对于非铜绿假单胞菌感染，建议长期使用大环内酯类药物治疗。出现缺乏反应或不能耐受等情况，两者间是可以进行互换的。
应用大环内酯类药物或吸入抗生素治疗效果欠佳，两者也可以联合应用。对于长期应用大环内酯类药物没有反应或无效，也可酌情加用其他抗生素。
总而言之，反复急性发作支扩患者长期大环内酯类抗生素治疗指征如下：
（1）成人支气管扩张患者没有感染铜绿假单胞菌；
（2）慢性铜绿假单胞菌感染，如果吸入抗生素存在禁忌症，不能耐受或者没有条件。
（3）对于慢性铜绿假单胞菌的患者，尽管已经吸入抗生素治疗，但仍然有较高的急性加重频率，可以联合应用大环内酯。
（4）如果支气管扩张症患者没有铜绿假单胞菌感染，但是大环内酯类抗生素有禁忌症，或者不耐受和无效，则可以长期口服其他抗生素治疗（基于抗生素的药敏试验和患者的耐受性进行选择），降低痰液粘稠度，目前常用的是四环素和阿莫西林等。
（5）目前根据临床治疗观察项目数据显示，长期小剂量应用大环内酯类药物治疗期限一般为半年或者 1 年，可以显著减少急性发作频率，并且可以一定程度提升肺功能和生活质量。
大环内酯与 DPB
目前大家对 DPB 的概念并不陌生，它是 1969 年才从慢性支气管炎中区分出来的疾病。
从名字上可以看出弥漫性泛支气管炎，「弥漫性」指病变分布于双肺各个部位，而「泛」则指炎症病变累及呼吸性细支气管壁全层。
DPB 的临床表现主要是慢性咳嗽、咳痰、气短，和慢阻肺非常相似，但是它的痰量会更多。患者主要临床诊断除了具有典型呼吸系统症状，一般存在既往鼻窦炎或现有鼻窦炎感染病史，影像上表现为细支气管炎症，比较形象地描述为「小雪团挂在树枝上」；次要临床诊断包括双肺底大量湿性罗音，肺功能提示阻塞性疾病，血气表现为低氧，虽然患者没有支原体感染，但是患者冷凝集试验常阳性。
在没有发现大环内酯药物治疗前，DPB 病死率非常高，五年病死率接近 50%；应用大环内酯类药物治疗后，显著提高了疗效。其治疗原则为早期诊断，早期治疗。
常用的药物主要是红霉素，如果出现红霉素耐药或不能耐受，可以选择克拉霉素和罗红霉素。停药指征：初期患者 2-3 个月评估，主要评估项目包括症状、影像、肺功能和活动耐力，如果有效建议疗程 >6 个月，如果症状消失，影像中小结节消失，病情稳定可以停药，一般疗程均在 2 年以上；
对于广泛支扩合并呼吸衰竭患者，建议长期用药；如果病情缓解停药后复发，建议再次用药，临床证明仍然有效。
大环内酯与慢阻肺
慢阻肺是最常见的气道疾病。慢阻肺主要诱发因素包括抽烟、细菌、病毒感染等，导致气道慢性炎症产生，随着气道炎症进行性加重，引发全身炎症，反复急性加重等。对于反复急性加重患者的随访药物治疗，首选 LABA+LAMA+ICS，对于既往吸烟者，可选用大环内酯类-阿奇霉素的治疗。
GOLD 中指出，长期应用阿奇霉素（250/500 mg，3/W）/和红霉素（500 mg，bid）治疗一年可以减少急性加重发生次数，对于没有戒烟的患者，疗效比较差。长期使用大环内酯类药物之前，需要综合考虑细菌耐药，听力，心电图 QT 间期异常的情况。
除了大环内酯类药物，是否还有其他抗生素可以减少慢阻肺急性加重发生？研究发现对于慢支反复急性加重病史患者，每 8 周给予 5 天莫西沙星治疗，并不能减少急性加重发生几率。
大环内酯与哮喘
另一个我们临床上常见的气道炎症性疾病是哮喘。对于未控制的哮喘，要在临床上进一步明确诊断，除外非哮喘疾病，如嗜酸性肉芽肿性血管炎、声带功能障碍、变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）；是否合并其他疾病，如变应性鼻炎、胃食管反流（GERD）、肥胖；还要考虑患者的依从性，或是装置的使用情况。如果这些问题都除外，则诊断重症哮喘；重症哮喘具体情况不同，选择不同治疗。如结构性因素，选择支气管热成型术；IgE 介导的，选择抗 IgE 单抗；嗜酸性粒细胞炎症为主的，选择抗 IL-5 单抗等免疫治疗；中性粒细胞为主的，则选择大环内酯类或 PDE4 抑制剂。
哮喘气道炎症表型，是根据痰中细胞数决定的，分为嗜酸性粒细胞型，中性粒细胞型，寡细胞型和混合细胞型。今天主要探讨的是中性粒细胞型，主要特点为痰中性粒细胞数约占 40-76%，约占哮喘表型的 21.3%，多表现为发病年龄比较晚，晚发型 > 早发型，主要与呼吸道急慢性感染、环境污染、肥胖、衰老、吸烟、应用大剂量糖皮质激素等因素有关；重症哮喘多见，表现为老龄、吸烟，多次气管插管病史、突发性致死性；与嗜酸性粒细胞相比，嗜中性粒细胞哮喘具有更差的临床表现、肺功能及较多的急性发作次数，且尚缺乏有效的治疗措施。
在这类患者的治疗中，我们会考虑到是否可以用到大环内酯类药物—阿奇霉素，2017 年发表了 AMAZES 研究，选择人群为非吸烟严重症症喘，在规律 ICS+LABA 治疗基础上，6 个月内急性发作次数 ≥ 2，选择药物为 250 mg 阿奇霉素 3 次/周口服，26 周疗程；试验结果表明：对非嗜酸性粒细胞严重哮喘，应用大环内酯类药物，可以减少急性加重的发生，与 2013 年 thorax 发表 AZISAAT 研究结果相似。2016 年 Andrea 等真实世界研究发现大环内酯相较于喹诺酮类、头孢菌素等抗菌药物可以显著减少严重哮喘患者急性发作的风险。
注意事项
最后，一张表总结一下长期应用大环内酯类药物的注意事项：
本文由言瑾根据柳涛副教授会上发言整理，感谢柳涛副教授的审阅修改。