长期应用基础胰岛素血糖仍然控制不佳，治疗方案如何优化？

随着经济的发展、社会的进步，人口老龄化加剧，糖尿病的患病率不断攀升，我国情况尤为严重。最新流行病学调查结果表明，我国糖尿病患病率高达12.8%[1]

。血糖长期升高会造大血管、微血管等并发症，如周围神经病变、心肌梗死、脑卒中、糖尿病足、肾功能不全、失明等。糖尿病的并发症危害极大，血糖控制达标是预防和延缓并发症的重中之重[2]。

1、长期应用基础胰岛素血糖控制不佳析因

常用的血糖监测指标包括空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）和糖化白蛋白（glycated albumin，GA）。简单来说，空腹血糖和餐后2小时血糖反应了单个点的血糖水平，GA反应了最近2-3周血糖的平均水平，而HbA1c反应了最近2-3个月血糖的平均水平。空腹血糖和餐后2小时血糖都会影响HbA1c的高低。对应用基础胰岛素的患者而言，餐后2小时血糖贡献可达59-69%[3]。

随着糖尿病病程的不断延长，胰岛β细胞功能逐渐衰退[5]。多数2型糖尿病患者早期通常应用口服药物即可控制血糖，随着胰岛功能变差，β细胞分泌的胰岛素不足以控制血糖，通常需要外源性应用一针或多针胰岛素用于补充内源性胰岛素的不足。若β细胞功能越来越差，仅注射一针基础胰岛素也无法有效控制血糖，此时需要转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素方案[6]。如果不及时转换方案，单纯地增加基础胰岛素剂量，不但对血糖控制的改善有限，还容易造成低血糖[7]。

2、血糖升高的解决策略，2针vs. 4针

对于糖尿病患者而言，早期良好的血糖控制十分重要。英国糖尿病前瞻性研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS）的后续随访研究表明，早期强化治疗严格控制血糖的患者，后续心肌梗死、微血管病变及全因死亡风险显著降低，这是身体的一种良性“代谢记忆”效应[8]。对于大多数2型糖尿病患者，推荐HbA1c控制目标为＜7.0%，而年轻、病程较短、预期寿命长、无并发症、不合并心血管疾病的2型糖尿病患者，推荐HbA1c控制目标为＜6.5%甚至接近正常[2]。

一项关于基础胰岛素治疗后血糖达标情况的研究表明，在长达24周的治疗后，仍有高达42%患者HbA1c未达标[4]。由此可见，注射基础胰岛素HbA1c控制欠佳的患者并不少见。当基础胰岛素无法有效控制血糖时，有2种解决方案：一种是调整为2-3针预混胰岛素；另一种是调整为2-4针，增加1-3餐前的餐时胰岛素[9]。

那么这两种方案有什么区别呢？预混胰岛素门冬胰岛素30中含有30%速效门冬胰岛素和70%中效精蛋白门冬胰岛素。一项研究表明，对使用基础胰岛素联合口服药血糖控制不佳的患者调整为门冬胰岛素30一天2针或3针注射，24周后HbA1c平均降低1.6%和1.7%，且研究期间严重低血糖时间发生率低[10]。除了预混胰岛素，另一种调整方案是增加餐时胰岛素。从治疗有效性和安全性上对比，使用门冬胰岛素30和基础-餐时方案相比，降糖疗效类似，整体低血糖风险类似[11,12]。依从性方面，应用预混胰岛素地患者依从性明显高于基础餐时方案[13]。此外，若选择基础-餐时方案需要注射两种胰岛素，因此需要准备2支胰岛素笔，容易混淆[14]，并且治疗成本更高[15]。

3、使用门冬胰岛素30需要注意哪些问题呢？

首先需要知道的是把基础胰岛素更换为预混胰岛素的时机。根据国内外指南共识推荐，在：（1）应用基础胰岛素后3个月空腹血糖达标，但是餐后血糖或HbA1c不达标；（2）餐后2小时血糖比餐前血糖增幅大于等于3mmol/L；（3）基础胰岛素的用量超过0.4-0.6U/kg/d[16,17]时，可转换为预混胰岛素方案治疗。

接下来看看应用门冬胰岛素30的剂量调整方法。总体原则是：相同日剂量转换，早晚餐前1：1分配；先参考空腹血糖调整晚餐前剂量，再参考晚餐前血糖调整早餐前剂量；一周调整1-2次剂量，直至达标[18]，具体如图1所示。

图1 门冬胰岛素30的剂量调整方法（点击查看大图）

调整为预混胰岛素门冬胰岛素30之后，定期监测血糖是十分必要的。建议在血糖达标前每周监测3天空腹和晚餐前血糖，每2周复诊1次，复诊前1天加测5个时间点血糖；在血糖达标后每周监测3次血糖，即空腹、晚餐前和晚餐后血糖，每月复诊1次，复诊前1天加测5个时间点血糖[19]。自我血糖监测时推荐按照以下表格进行：

图2 调整为门冬胰岛素30后推荐进行自我血糖监测

在使用胰岛素的过程中，需要十分警惕低血糖的发生，以下几种方法可有效避免低血糖发生：

（1）按时按量用餐，按时注射，预混胰岛素类似物须紧邻餐前注射；

（2）避免午餐前低血糖，午餐前不要剧烈运动，可在午餐前进行加餐，但同时应减少正餐时的主食量，保证全天碳水化合物的摄入量保持不变；

（3）避免夜间低血糖，晚餐不宜太清淡，建议混合餐，如果夜间出现低血糖，应减少晚餐前胰岛素用量，或睡前略加餐[20,21]。

综上，我国糖尿病形式十分严峻，部分患者在接受基础胰岛素治疗后难以长期控制血糖达标，餐后血糖控制差是重要原因之一，而单纯增加基础胰岛素剂量对血糖控制改善有限，还会造成低血糖风险增加。随着糖尿病病情的进展，患者通常需要进行胰岛素治疗方案的调整，可优化为预混胰岛素治疗。预混胰岛素和基础-餐时胰岛素相比，降糖效果和低血糖风险类似，患者依从性更好并且具有经济效益。

参考文献：

1. Yongze Li, et al. BMJ 2020;369:m997.

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8.Holman RR, et al. N Engl J Med.2008;359(15):1577-1589.

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10. Yang W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Apr;150:158-166.

11. Malek R,Diabetes Metab. 2015 Jun;41(3):223-230.

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13. Yavuz DG, et al. Patient Prefer Adherence. 2015;9:1225-31.

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15.李洪超 等.中国新药杂志.2011,20(21)：2163-2170

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18.高妍, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2010;26(12): 1019-1022.

19.中华医学会糖尿病分会. 中华糖尿病杂志. 2015;7(10):603-613.

20.预混胰岛素临床应用专家共识(2016年版).；

21.中国2型糖尿病防治指南2010科普版.