特发性Holmes-Adie综合征一例
Holmes-Adie综合征(Holmes-Adiesyndrome，HAS)又称强直性瞳孔、阿迪(Adie)瞳孔，其主要表现是无任何症状及诱因的单侧瞳孔散大，由于在临床上发病率低，极易被误诊为动眼神经损伤、球后视神经炎等。其诊断主要依靠其固有的眼部特征、特殊的临床体征和影像学表现而综合诊断。现报告1例典型HAS患者如下。
临床资料
患者男，29岁，因偶然发现双瞳不等大2周就诊。患者自述于2周前一次偶然照镜子时发现自己双瞳不等大，但并无任何异常不适，视物及生活不受影响。既往无外伤史及头部不适病史。行颅神经查体：双眼运动功能正常；自然光源下，左瞳正圆形(d=4 mm)、右瞳椭圆形(d=8 mm)；左侧直、间接光反应正常，右侧直、间接光反应消失，双眼视力正常，无视野缺损及视物重影现象；两侧面部深浅感觉正常，无出汗异常，无头痛、恶心、头晕。
由于临床罕见，且患者首次就诊、无任何头部影像学及眼科的检查资料，遂以“待查”收治住院。
患者住院后查体：心率73次/min、血压128/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)、呼吸17次/min，神经检查同前，其余脑神经检查(-)，躯体，四肢深、浅感觉正常，四肢肌力、肌张力正常，肱二头肌、肱三头肌、膝腱和跟腱反射均消失，双侧病理征(-)，指鼻试验、双下肢跟膝胫试验稳准，Romberg试验(-)。
实验室检查：血常规、血生化、血沉、C反应蛋白、抗核抗体、感染性疾病筛查(肝炎系列、HIV、梅毒)、弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒Ig M抗体均正常。脑脊液生化常规检查正常。
请眼科会诊：右眼0.8、左眼0.8，右眼周边视敏感度下降，双眼眼底动静脉血管及比例正常，双眼视野无缺损，双上睑位置对称且正常，无肿胀，双眼球向各方向运动无障碍，结膜无充血，角膜透明，无角膜后沉积物(keratic precipitate，KP)，前房中深，Tyndall征(-)，虹膜纹理清。
暗室检查：右侧瞳孔椭圆形，直径约8 mm，直接、间接对光反射消失，近反射消失；左侧瞳孔圆形，直径约4 mm，直接和间接对光反射及近反射灵敏。
裂隙灯检查：右眼虹膜3~6点方位可见部分卷缩轮，表现出典型的“蠕虫样”自发运动，其余部分睹孔的卷缩轮消失，瞳孔缘光滑，左眼虹膜有完整瞳孔卷缩轮。
眼压正常：右眼17 mm Hg，左眼18 mm Hg。用毛果芸香碱稀释溶液(0.0625%)滴双眼，约半小时后患者右眼逐渐缩小至左眼大小，而左眼变化不明显。
遂排除患者眼球的原发性病变，考虑颅内病变所致。
予以行DSA检查：双侧颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑前动脉、椎动脉、基底动脉和大脑后动脉均未见异常。
头颅MRI检查：双侧视神经信号正常，颅内未见异常信号。排除了患者颅内病变或视神经周围病变压迫所致的瞳孔不等大情况。
结合患者病史、临床体征、生化及影像学检查资料诊断为HAS。建议出院动态观察，现患者出院1年余，复查时临床体征如前，无异常不适及阳性影像学表现。
讨论
HAS由英国人Adie于1931年首次报道，年发病率约为4.7/10万，多见于30岁左右年轻女性，通常散在发病，没有家族性发病的报告。70%发生于女性，本例患者为青年男性。80%为单侧发病，累及双侧瞳孔非常少见，另外一眼的发生率为每年约4% 。
HAS患者通常无症状，一般是在照镜子时自行发现一侧瞳孔大于另侧或者有同事或亲戚发现异常后告知患者本人。也可表现出视近物模糊、眼部绞痛感(通常不严重)、头痛、畏光等临床表现。对于患者眼部的临床体征，其最具特征性的体征为光-近分离，即光反射与调节反射(近反应)分离，由于患者看近物时患侧瞳孔收缩缓慢，因此部分HAS者养成了站在远处视物的习惯。
患侧瞳孔散大，直接、间接对光反射完全或近乎完全消失也是其典型体征，患者如果处于明亮的光线环境下5~10 min，患侧瞳孔不会立即收缩而表现出缓慢的收缩，患者如果处于暗室内15~30min后或者持续处于暗室环境下，患者两个瞳孔都会散大，患侧瞳孔的直径显著大于左侧、且呈极缓慢的散大，用强光照射时极缓慢的缩小。进行集合反射试验时，患侧瞳孔的调节反射消失，让患者持续较长时间进行集合运动，患侧瞳孔可极缓慢收缩；停止集合运动后，患侧瞳孔又极缓慢散大到其原来大小。当病情进展累及到另一只眼球时，瞳孔表现出类似于阿-罗瞳孔的光-近分离现象而表现出双侧瞳孔的大小不同，形态不规则。
HAS患者由于其虹膜丧失卷缩轮而呈节段性瞳孔麻痹，因此瞳孔对光刺激表现出异常运动，受光时有卷缩轮的虹膜部分收缩、无卷缩轮的虹膜则不收缩，使瞳孔的运动不是正常所见的向心性收缩而表现为钱袋口绳子样运动，又称为蠕虫样运动。因此，瞳孔括约肌的节段性麻痹就会表现出来，其结果是瞳孔不再呈圆形而表现为椭圆形，或出现一些凹凸，约90%的HAS患者此项体征阳性。随着时间推移，瞳孔的部分收缩功可能会恢复，但大约10%患者瞳孔永远失去对光或视近物的调节发射。
患侧瞳孔对可卡因、肾上腺素和后马托品几乎没有任何反应，但由于患者瞳孔虹膜括约肌失去神经的支配作用后致虹膜过度敏感，当眼睛里面滴入稀释的毛果芸香碱溶液后就会出现病变侧瞳孔大幅度的收缩。
Leavitt等研究表明，对20~40岁的正常人使用0.125%~0.25%的毛果芸香碱溶液后瞳孔均会收缩，而滴用0.0313%~0.0625%的毛果芸香碱溶液正常瞳孔则不会出现明显收缩，患侧瞳孔者则在30~45min后逐渐出现瞳孔缩小，故使用浓度为0.0625%的毛果芸香碱可用来鉴别Adie瞳孔和正常瞳孔。
缺失深部腱反射也是HAS典型体征之一，其中跟腱反射消失是最常见的体征。这种反射缺失是后天进行性形成的，首先表现在单侧，然后逐渐累积致双侧，并以每年4%概率逐渐增加。一旦出现深反射消失，就会永久性的存在。
比目鱼肌单突触诱发电位常出现H反射减弱，复合肌肉动作电位、感觉动作电位、感觉和运动神经传导速度正常，交感皮肤反应正常。对于特发性HAS患者，颅脑DSA、CTA或核磁共振血管成像检查：双侧颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑前动脉、椎动脉、基底动脉和大脑后动脉一般不会出现异常；头颅CT、MRI无阳性结果。本例患者的所有影像学检查结果均未见异常。
HAS的主要临床表现为：
(1)通常单侧发病(病变侧瞳孔大、呈椭圆形、常不规则)；
(2)视力正常
(3)一切瞳孔运动均迟缓(患侧瞳孔虹膜呈节段性麻痹和节段性自发运动、延迟扩散及收缩延迟、对光反射消失)；
(4)无上睑下垂及眼外肌麻痹；
(5)腱反射消失；
(6)滴毛果芸香碱稀释溶液(0.0625%)30 min后患侧瞳孔可见明显收缩而对侧瞳孔收缩不明显。
其中符合前4项即可诊断HAS，后2条可加强诊断；对于两侧性瞳孔扩大者，(2)~(6)均符合方可下诊断。
HAS病因和发病机制不清楚。可能与睫状神经节及睫状神经的病变、上颈髓病变、动眼神经核或其附近的病变有关。病检结果可见瞳孔括约肌和睫状肌的节后副交感神经纤维的部分神经元细胞丧失，致睫状肌失去神经调节支配出现瞳孔散大。
患侧瞳孔对光反射的损害较调节反射损害重，主要原因是由于支配睫状肌上的神经元数量大约是瞳孔括约肌的30倍左右，在睫状神经节产生病变后，大部分调节性神经纤维再生，支配睫状肌神经纤维因数量上的优势而重新支配肌肉的可能性较大，此处新生的神经纤维支配人的瞳孔括约肌发生局部收缩现象，而部分节段的瞳孔括约肌失去神经支配无法发挥作用，从而使患侧瞳孔在裂隙灯下呈现出蠕虫样运动；由于患侧瞳孔神经支配不完全，患者在视近物时，瞳孔可呈强直性缓慢收缩，但随即瞳孔会再次散大，故患者可有视物模糊表现。HAS神经元变性的原因不明，由于其病理改变缺乏瘢痕组织和炎性细胞浸润，故考虑该病理改变并非感染性疾病所致，而考虑为神经退行性变。
HAS伴有腱反射消失的机制也不明。电生理和解剖结果表明，在脊髓的单突触连接环路中，传入运动神经元的Ⅰa类纤维近端组织结构破坏而引起传导障碍可能是引起HAS腱反射消失的病理生理学原因。减弱的Ⅰa类神经冲动传导被认为是运动神经元近端部分受损的间接指标。组织细胞学检查可见脊髓的神经后根内侧部分髓鞘损失的证据，虽然灰质或白质并没有任何实质变化，但却有神经细胞的数量减少和破坏，故进行性的神经纤维和脊神经节的损伤支持该病诊断。
对于瞳孔异常，HAS需要与以下几种疾病所致的瞳孔异常相鉴别：
(1)Bell麻痹：可有HAS表现，为病因不明的、不伴有其他症状或体征的单纯性周围面神经麻痹，表现为患侧周围性面瘫，键反射正常，其病理机制为多种原因所致的面神经非特异性炎症，激素疗效较好。
(2)格林-巴利综合征：为脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病，一般考虑为病毒等感染所致。临床上表现为进行性上升性对称性麻痹、四肢软瘫，以及不同程度的感觉障碍，累积颅神经时可有瞳孔散大和双侧面瘫现象，病情严重者可引起致死性呼吸麻痹。脑脊液检查有典型的蛋白-细胞分离现象(蛋白质增加而细胞数正常)。
(3)球后视神经炎：常为单眼发病，也可累及双眼，多呈急剧视力减退，甚至无光感。瞳孔中等散大，直接对光反应迟钝或消失、间接光反射正常，眼球运动时有牵引痛或眶深部痛。早期眼底正常，晚期可有视盘颞侧程度不等的色淡；视野有中心、旁中心及哑铃状暗点，亦可见周边视野缩小。多为局灶性或全身性感染所致。
(4)动眼神经麻痹或损伤：有3个特征，即上睑弛缓性下垂，眼球处于外下斜位，瞳孔散大、对光反应丧失，用1%毛果芸香碱滴眼有缩瞳现象。
(5)Ross综合征：即Holmes-Adie节段性少汗综合征，表现为全身节段性少汗与HAS并存。病因不清，临床表现为典型的HAS症状、常为双侧性，躯体皮肤呈节段性或者一边身体出现潮红和出汗缺失等植物神经功能障碍的症状，与HAS相比，Ross患者缺乏促汗腺分泌作用的免疫反应性血管活性肠肽。
(6)阿-罗瞳孔和反阿-罗瞳孔：阿-罗瞳孔有光-近反射分离现象(光反射消失，而调节反射存在)，且瞳孔大小不等，边缘不规则，即使在暗室也不能很好扩大，常见于神经梅毒、糖尿病、脑炎、脑外伤、中脑附近肿瘤、多发性硬化、酒精脑病、脊髓空洞症等，为顶盖前区光反射径路受损所致。反阿-罗瞳孔与阿-罗瞳孔相反，表现为调节辐辏反射消失而瞳孔对光反射正常，病因不明，可见于白喉、肉毒中毒、四叠体上丘肿瘤等。
(7)Harlequin综合征：为多种原因引起的一侧面部多汗及潮红的局部自主神经疾病，主要病变部位在颈上交感神经纤维节前和节后神经元以及睫状神经节副交感神经元。有些患者的虹膜括约肌具有胆碱能超敏感性，使临床表现类似于HAS。
(8)眼外伤：有明确眼球外伤史，可产生瞳孔放大或缩小，轻度挫伤可因瞳孔括约肌受刺激而缩小、可恢复；当瞳孔括约肌本身受伤或支配神经麻痹所致的瞳孔散大，一般呈中度散大，对光调节反应迟缓或消失，1%毛果芸香碱稀释溶液滴眼不缩瞳，根据受伤的轻重程度，有的数月后可恢复正常大小，有的永久不能恢复，表现为永久的羞明症状。
(9)海绵窦综合征：由于第3、4、6对颅神经通过海绵窦，故海绵窦病变可引起瞳孔扩大，对光反应消失，表现为眼肌完全瘫痪，即上眼睑下垂，眼球固定于中央位，出现斜视、复视等。
(10)神经病性强直瞳孔：主要特征为单侧瞳孔扩大，光反应消失，严重者可引起眼外肌麻痹，视神经改变，最终导致失明；通常由带状疤疹、水痘、麻疹、肝炎等噬神经性病毒所致的睫状神经病变引起。
(11)干燥综合征：是累及外分泌腺为主的慢性炎症性自身免疫病，常见侵犯唾液腺、泪腺，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状，临床上累积周围神经时可合并HAS表现。血清抗SSA和/或抗SSB抗体(+)，或者类风湿因子(+)同时伴抗核抗体≥1∶320；结膜角膜染色评分法≥3分；唇腺病理活检示淋巴细胞灶每4 mm2≥1个；该3项满足2项及以上者，且除外其他疾病即可诊断。
特发性HAS的临床症状一旦出现，通常会终身遗留而无明显不适，也可能进行性加重，目前无有效的治疗房案，一般而言也不需行特殊的处理。(1)由于该患者没有任何临床症状，我们向交代了患者要放松心情，如病情不继续发展，建议随访，定期复查，如果出现任何异常不适，再随时到医院进行复查；(2)室外强光下活动时，建议佩戴墨镜，以减少过多的光线通过散大的瞳孔对视网膜的损伤；(3)继发性HAS，建议积极对症治疗原发疾病，也不需特殊处理瞳孔的情况。
综上，HAS究竟是一种临床体征还是一种疾病，目前学术界定义模糊，临床上相对多见的为无任何症状的特发性HAS；也可见于颅内病变、颅脑外伤、癔病、木僵型精神分裂症、眼球损伤、青光眼、先天性梅毒、阿托品中毒、感染、副肿瘤综合征、心血管疾病等病的合并体征。
观察瞳孔是临床神经外科的重要观察指标之一，其大小变化及形态异常通常反应颅内的病情变化严重程度，故一旦瞳孔形态的变化格外须引起临床医师的重视。因此对以Adie瞳孔为主要表现就诊的患者，不应简单地诊断为HAS，而应予以重视，除完善相关临床检查外，建议行必要的实验室、神经电生理、影像学及生化免疫学等检查，以降低假阴性率而出现漏诊的情况，排除其他疾病所引起的HAS表现，早期进行必要的临床干预。
参考文献（略）