伴顽固性低钠血症的AQP4阴性NMOSD1例报告
视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由Wingerchuk等于2007年首次提出，2010年欧洲神经科学协会联盟(EEFNS)进行明确定义，特指一组潜在发病机制与NMO相近，但临床累及范围较广，不完全符合NMO诊断标准的相关疾病，根据水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗体的表达，将NMOSD分为AQP4抗体阳性和AQP4抗体阴性的NMOSD。
在2015年NMOSD诊断标准中，该病有6类核心临床表现，即视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征、急性脑干综合征、发作性嗜睡或急性间脑症状伴MRI显示的NMOSD典型的间脑病灶，以及大脑综合征伴NMOSD典型的大脑病灶。
而表现为极后区综合征的NMOSD在临床上很特殊，易被人们漏诊而误治，尤其伴有难以纠整的顽固性低钠低氯血症的病例更少见。本文特报道1例，以提高对该疾病认识，减少误诊。
患者，男，67岁，主因头晕、恶心及呕吐8d，加重6d于2018年5月11日收入我科。
患者于入院前8d(2018年5月3日)无明显诱因出现头晕、恶心，但无视物旋转、视物模糊、头痛及呕吐，就诊于当地中医院，查血钠132.5mmol/L，予以活血化瘀、改善循环等治疗，效果不佳。6d(2018年5月5日)前患者症状加重，如频繁呕吐，呈非喷射性，呕吐物为非咖啡色胃内容物，进食后1～2h即呕吐，伴全身乏力、疲倦、思睡；
头部MRI检查(2018年5月6日)报告“左侧基底节软化灶，脑白质脱髓鞘改变”。
继续给予止吐、改善脑循环等治疗，但患者恶心、呕吐仍频繁发作。后来我科住院。
既往胃溃疡病史40余年；2型糖尿病病史10余年，半月前行电镜下息肉切除术。
入院体格检查：Bp120/80mmHg，呼吸20次/分，脉搏70次/分；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率70次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛，肝脾未触及。双下肢无水肿。
神经系统：神清语利，近记忆力减退，双侧瞳孔等大正圆，直径3mm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，示齿口角无歪斜，伸舌居中，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，双侧共济运动正常，双侧深浅感觉检查正常，双侧肱二、三头肌腱反射(+)，双侧膝腱、跟腱反射(+)，双侧Babinski征阴性。
化验检查：2018-05-12血尿便常规、甲状腺功能、肝功能、肾功能、血脂均正常，空腹血糖7.45mmol/L，糖化血红蛋白7.80%，AFP、CA199正常：感染筛查：乙肝表面抗原、丙肝抗体、艾滋抗体阴性；梅毒螺旋体抗体阴性。
功能影像检查：2018-05-12胸部、腹部和盆腔CT：支气管炎，双肺间质性病变，左心室增大，心包少量积液，主动脉与冠状动脉硬化，双侧胸膜肥厚及前列腺肥大伴钙化。
2018-05-15肺癌3项：神经元特异性烯醇化酶(NSE)17.320ng/m(0-16.3ng/ml)、非小细胞肺癌相关抗原(CYFRA21-1)及CEA正常；
2018-05-17腰椎穿刺压力：初压：80mmH2O，脑脊液外观清亮，细胞总数74.00×106/L，白细胞总数9×106/L，红细胞总数65×106/L，蛋白0.93g/L；葡萄糖6.21mmol/L；氯98mmol/L；
2018-05-18 24h尿钠220.59mmol/L，尿钠41.7mmol/L，尿量5290ml(24)(增高)；
2018-05-18颈椎核磁未见异常。
2018-05-24血自身免疫性脑炎抗体系列阴性；血AQP4抗体阴性；NMO-IgG阴性；免疫球蛋白G(血清)17.7g/L，血清IgG寡克隆区带阴性，抗核抗体谱20项阴性；脑脊液自身免疫性脑炎抗体系列均阴性；
脑脊液免疫球蛋白G109mg/L，IgG寡克隆区带可疑阳性，IgG寡克隆区带可疑阳性。肾素活性、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ、醛固酮正常；血浆皮质醇(16：00)7.2μg/dl。
患者住院后，仍频繁恶心、呕吐，出现低钠血症，胃镜检查提示胃内容物潴留，非萎缩性胃炎，予以促进胃肠动力治疗效果不佳，考虑此患者无低血压、皮肤、粘膜干燥表现，血清钠<130mmol/L；血浆渗透压<270mmol/L；尿钠>20mmol/L、尿钠>80mmol/24h；除外心、肝、肾、肾上腺、甲状腺功能异常，考虑抗利尿激素不适当分泌，予以补钠、限水治疗。
监测血钠数值：2018-05-12为117.6mmol/L、2018-05-13为116mmol/L、2018-05-16为110.1mmol/L，治疗效果不佳，仍有频繁恶心、呕吐。
2018-05-16头部MRI-T2提示左侧小脑蚓部、四脑室周围、脑桥、中脑及胼胝体压部长T2信号(见图1)；
MRI-T2-flair序列提示上述病灶为高信号(见图2)。
诊断：视神经脊髓炎谱系疾病，主要以极后区综合征和急性间脑综合征为主。
给予甲泼尼龙静脉滴注1g×3d，500mg×3d，240mg×3d，120mg×3d，地塞米松磷酸钠10mg×5d，5mg×3d，联合静注人免疫球蛋白(pH4)27.5g静点(共5d)，应用上述方案治疗2d后患者恶心、呕吐症状明显缓解，监测血钠2018-05-17(激素治疗1d后)为115.6mmol/L、2018-05-18为116.6mmol/L、2018-05-19为124mmol/L、2018-05-23为130.4mmol/L、2018-05-30为132.1mmol/L。
2018-05-29(激素治疗2w)头部MRI-T2提示胼胝体压部长T2信号(见图3)；
MRI-T2-flair序列提示上述病灶为高信号，较前相比明显好转(见图4)。
随访至截稿(2018-06-03)，患者出院时，其症状完全消失，但血钠为132.7mmol/L，较正常稍低。
再随访至出院后1m余(2018-07-09)，复查血钠132.7mmol/L.
复查头部MRI-T2提示胼胝体压部长T2信号基本消失(见图5)。
图1：头部MRI-T2(2018-05-16，激素治疗前)：四脑室旁、脑桥、中脑及胼胝体压部稍长T2信号
图2：头部MRI-T2flair(2018-05-16，激素治疗前)：四脑室旁、脑桥、中脑及胼胝体压部长T2信号
图3：头部MRI-T2(2018-05-29，激素治疗后2w)：四脑室旁、脑桥、中脑稍长T2信号消失，胼胝体压部长T2信号减少
图4：头部MRI-T2flair(2018-05-29，激素治疗后2w)：四脑室旁、脑桥、中脑稍长T2信号消失，胼胝体压部长T2信号减少
图5：头部MRI(2018-07-09，出院后1月余)：胼胝体压部长T2信号基本消失
该病例以头晕、恶心及呕吐为首发症状，并一直持续存在，且逐渐加重，在消化科诊治不清。后到神经内科，经头部MRI发现小脑蚓部、四脑室周围、脑桥、中脑及胼胝体压部长T2信号，考虑视神经脊髓炎谱系疾病可能。为此，依此初诊即给予大量激素冲击治疗并继续进行相关检查。
检查结果除了有较严重的低钠血症和脑脊液蛋白偏高外，其他相关检查均无异常，特别是AQP4抗体呈阴性。经规范激素治疗后症状完全消失，血钠水平恢复正常，头部MRI检查提示脑部病灶明显好转，直至完全消失。为此，综合该病例的临床及相关检查和治疗反应，可以诊断为视神经脊髓炎谱系疾病，因AQP4抗体呈阴性，故应考虑为AQP4抗体阴性视神经脊髓炎谱系疾病。
视神经脊髓炎谱系疾病是由视神经脊髓炎扩延出来的与视神经脊髓炎相关的脱髓鞘疾病，其包括6个核心临床表现。尤其是最后区综合征为NMOSD核心临床症状之一，表现为顽固性恶心、呕吐，其机制普遍认为是刺激病变累及延髓的呕吐及呃逆中枢，包括延髓的孤束核和疑核所致，此部位血-脑屏障通透性较强，星形胶质细胞富含AQP4，因此易成为AQP4抗体损伤部位。
NMOSD最后区综合征可以在疾病早期孤立发生，主要表现为顽固性呃逆或恶心呕吐，早期消化道症状比较明显，如本例患者刚开始考虑为消化道疾病，予以保护胃粘膜、促进胃肠动力、止吐等治疗后，效果不佳。
急性间脑综合征也为NMOSD核心临床症状之一，但临床少见，因病变累及丘脑/下丘脑，可表现为发作性睡病、低钠血症等，Lorio等回顾性分析了梅奥诊所160例AQP4抗体阳性的NMOSD患者，发现16%的患者存在抗利尿激素分泌异常引起的低钠血症，所有患者均在限制水摄入(<1L/d)后低钠症状完全好转。本病例出现严重的低钠血症，可能是系因为间脑受累有关。
AQP4-IgG目前被认为是NMOSD较为特异的诊断抗体，但仍有部分患者在病程中始终未能检测到，目前认为阴性患者可能存在与阳性患者不同的发病机制，可能有其他致病性抗体存在，本例患者为AQP4-IgG阴性NMOSD。
根据2015年国际NMO诊断小组(IPND)制定的NMOSD诊断标准，本例患者有两个核心症状：最后区综合征及间脑综合征，患者头部核磁示左侧小脑蚓部、脑干及胼胝体压部长T1、长T2信号，血清AQP4抗体阴性，结合实验室指标及影像学检查除外肿瘤性疾病及其他免疫性疾病，诊断为成人AQP4抗体阴性NMOSD是明确的。此患者血清及脑脊液中免疫球蛋白G均升高，应证了NMOSD以免疫为主的，细胞免疫及粒细胞等参与的免疫相关性水通道蛋白病。
国内曾有报道1例以极后区综合征为首发症状的NMOSD合并原发性干燥综合征，因“上腹部不适、恶心呕吐、乏力20余天入院”，查血AQP4抗体(+)，其影像学检查为典型延髓区背侧长T1、长T2信号，T2FLAIR及DWI像呈高信号，给予激素及丙种球蛋白冲击治疗后病情明显好转。1y后复查病情稳定。
本患者表现为头晕、顽固性恶心呕吐，消化系统检查未见明显异常，伴顽固性低钠血症，不能用其他原因解释，头部核磁提示四脑室周围长T2信号，与所报道疾病相仿，但此患者影像学检查提示受累范围较广，除上述部位外，还累及小脑蚓部、中脑、胼胝体压部等，经治疗临床症状消失，病灶大部分消失，符合AQP4阴性视神经脊髓炎谱系疾病诊断。
极后区综合征在病程和MRI上均具有可逆性，在不治疗的情况下或启动免疫治疗后可自行好转和或MRI上病灶消散，多不遗留后遗症，如遇到不明原因顽固性恶心、呕吐，需早期警惕本病，国内外研究显示NMOSD缓解期长期口服泼尼松龙10～20mg/d可有效预防复发，本患者应用激素及免疫球蛋白治疗效果显著，因不能耐受口服激素，激素冲击治疗后2w内停用，随访至今，病灶无复发，患者血钠仍较正常偏低，是否与激素治疗时间短或患者出院后饮食节制有关，需进一步随访，以后病情是否反复，将拭目以待。