周六绿茶：假如爱有天意
甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA)是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA mutase，MCM)或其辅酶钴胺素(VitB12)代谢缺陷所致。其患病率美国为1∶48 000；意大利为1∶115000；德国为1∶169000；日本为1∶50 000。
国内患病率尚不清楚，但对临床疑似患者进行串联质谱检测发现，甲基丙二酸血症患者并不少见。
正常情况下甲基丙二酸(methylmaloni cacid，MMA)在甲基丙二酰辅酶A变位酶及腺苷维生素B12的作用下转化生成琥珀酰辅酶 A，参与三羧酸循环。
甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、丙二酸、甲基枸橼酸、β-羟基丁酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏等多系统损伤。
神经系统损伤以脑损伤最为显著，其机制尚不完全明确，主要体现在脑神经结构、脑神经发育及脑功能损伤等方面。
根据发病年龄将≤1岁定义为早发型；>1岁为晚发型。
早发型较常见，病情呈进行性加重，病死率高，即便存活也可能留下重度神经系统损害。
晚发型较为少见，由于缺乏典型的临床表现，常常造成临床医师的误诊、漏诊，这导致相当一部分晚发型甲基丙二酸血症未得到及时合理的治疗。正因为如此，患者病情进一步发展、恶化，并最终导致不可逆的神经损害。
甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传性疾病，甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中，甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM及VitB12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。
MMA及其代谢产物主要抑制大脑能量代谢中关键酶的活性，如琥珀酸脱氢酶、β-羟基丁酸脱氢酶以及乳酸脱氢酶等，导致葡萄糖氧化以及酮体生成利用障碍，CO2生成减少，乳酸释放增加；同时抑制氧化磷酸化中呼吸链复合体的活性以及肌酸激酶系统，引起ATP生成降低，磷酸肌酸减少，线粒体功能障碍。
同时，MCM缺陷或VitB12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。
甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症是甲基丙二酸血症最常见的类型。同型半胱氨酸在甲硫氨酸合成酶的催化下，接收甲基基团，生成甲硫氨酸，并进一步复甲基化为S-腺苷甲硫氨酸，参与体内广泛的甲基化反应。
甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症中，甲硫氨酸合成酶障碍，导致甲基化受阻，同型半胱氨酸堆积，S-腺苷甲硫氨酸减少，其值的缺乏与脱髓鞘病变相关。
髓鞘的作用是保护神经元并使神经冲动在神经元上传递，因此，髓鞘的脱失会影响神经冲动的传导，引发一系列的神经损害。
根据甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷分为Mut 0型、Mut 1型。
根据辅酶钴胺素(VitB12)代谢障碍可分为：Cbl A、Cbl B、Cbl C、Cbl D、Cbl F亚型。
各亚型具有不同的编码基因、临床表现及疗效(见表1)。
临床上，甲基丙二酸血症患者以Cbl C型居多，MMACHC为其致病基因。
在MMACHC基因缺陷中，c.394 C>T(P.R132X)和c.482 G>A(P.R161Q)突变较常见于晚发型。c.482G>A为错义突变，第161位精氨酸变成谷氨酰胺，MMACHC基因突变，Cbl C蛋白功能障碍，造成钴胺素代谢障碍，产生甲基丙二酸血症。
表1：甲基丙二酸血症分型、临床表现及治疗效果
一般检查
可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。
特殊检查
通过气相色谱-质谱(GC-MS)检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱(MS/MS)检测血丙酰肉碱(C3)是确诊本症的首选方法。
MMA患者尿液中甲基丙二酸、甲基枸橼酸和3-羟基丙酸显著增加。血液中C3、C3/C0(游离肉碱)和C3/C2(乙酰肉碱)升高。
在单纯甲基丙二酸血症患者中，尿甲基丙二酸浓度为270~13000 mmol/(mol·cr)[正常儿童<2mmol/(mol·cr)]；血中甲基丙二酸浓度为220~2900 mmol/L(正常<0.2 mmol/L)。
在甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患者中，血清和尿液同型半胱氨酸测定示浓度增高，以此可与单纯甲基丙二酸血症患者进行鉴别。
酶学分析
可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞酶活性检测及互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。
①MCM活性检测：在加入OH-Cb1(1μg/ml)以及Ado Cb1(50~100μmol/L)的条件下，通过[14C]甲基丙二酰-Co A到[14C]琥珀酰-Co A的转化，检测MCM活性。
②钴胺素缺陷定位：通过成纤维细胞摄取[57Co]-氰基钴胺素的研究，及互补实验确定特殊的钴胺素缺陷互补类型。
基因检测
基因突变分析是MMA分型最可靠的依据。其中MCM编码基因为MUT，定位于6p21.1；cb1A基因被定义为MMAA，位于4q31.1-q31.2；cbl B基因定义为MMAB，定位于12q24；cbl C编码基因命名为MMACHC，位于1p34.1。通过对以上几种类型基因突变的检测，可以明确分型。
甲基丙二酸血症患者脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩及脑积水等。
基底节区(特别是苍白球)是MMA患者最常受累的部位。形成机制可能与细胞色素C氧化酶和琥珀酸脱氢酶的活性程度降低有关，从而造成毒性有机酸代谢物的蓄积，导致能量需求比较高的基底节区尤其苍白球的损伤。
MMA患者急性发作期，苍白球在CT平扫图像上表现为低密度；MRI上表现为T1WI呈低信号、T2WI呈高信号、DWI序列呈高信号、ADC图上为低信号，且为对称性分布，MRS显示乳酸峰的升高和N-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰的降低。
代谢失代偿期，DWI上表现为异常高信号，提示梗塞可能，Trinh等学者认为，这与线粒体功能失常伴乳酸蓄积，导致细胞膜破裂有关。
通过合理的药物有效治疗后，DWI上异常高信号可以逐渐消失，恢复正常，被阻扩散消退，乳酸峰降低。
因此，许多学者认为DWI的异常高信号反映了部分细胞毒性水肿。而持续存在的DWI异常高信号则提示神经系统的损伤，患者预后较差。
尽管基底节区信号异常(特别是苍白球)是MMA患者比较特异性的表现，但该征象的发生率并不是很高。
病理活检
甲基丙二酸血症患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成等。
脑电图
近来发现MMA伴惊厥患者脑电图主要呈现高峰节律紊乱、慢波背景伴疒间样放电，而无惊厥患者脑电图为局灶性样放电和慢波背景。
动态脑电图监测对评估MMA患者脑功能、维生素B12疗效，及抗癫疒间药物治疗均有意义。
产前分析
妊娠12~16周时，可测定培养羊水细胞或绒毛膜细胞中MCM活性，以及钴胺素代谢物，通过GC-MS或MS/MS对羊水或母尿中可定量分析甲基丙二酸和酰基肉碱，15~18孕周经羊水穿刺或10~12孕周经绒毛膜绒毛取样提取胎儿细胞的DNA，可对突变已知家系进行基因产前诊断。
临床表现
1. 神经损害的表现
(1)认知障碍和精神障碍。晚发型患者可出现认知功能减退、精神错乱。
患者在学龄期或成年期可表现出各种症状：学习或工作能力下降、社会退缩、神经精神障碍等。
此外，患者还会出现双相情感障碍，抑郁发作时临床表现可与抑郁症患者相似，躁狂发作时主要表现为兴奋、易怒、失眠、表达夸张、视觉幻觉等症状。这类患者往往因精神异常而就诊于精神科。
在治疗过程中，患者的精神症状会逐渐好转，但其他脑损害症状会逐渐加重，难以用精神科知识加以解释，此时精神科医生应考虑精神障碍为继发症状。
(2)言语障碍。患者在语言理解或表达上障碍，将进一步影响其阅读和书写能力，从而无法保持正常的学习状态。
(3)视觉损害。患者常以视觉损害症状为首发表现而就诊于眼科。研究者随访12例Cbl C型患者2~23 y(平均10y)，8例(67%)有明显的黄斑病变，其他发现包括周围视网膜病变[8/12(67%)]，眼球震颤[8/12(67%)]，斜视[5/12(42%)]，视神经萎缩[6/12(50%)]。晚发型患者行眼底检查时，可发现异常。
(4)运动障碍。主要表现为肌力降低，肌张力改变，共济失调。De Baulny HO指出基底节病变，导致了运动障碍。黄艳军报道过定位小脑损伤的案例，小脑神经元对代谢产物敏感，引起代谢性脑病，导致患者行走不稳、易跌倒。
(5)癫痫、惊厥。癫痫发作可表现强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作及部分运动性发作等。
(6)感觉障碍。该病易造成感觉神经系统损害，从而产生感觉减退或消失的症状。Powers JM发现患者四肢麻木，触觉、温度觉、痛觉减退，也有患者出现位置觉、运动觉、震动觉减退。
(7)反射异常。患者出现上肢腱反射活跃，下肢腱反射减退，双侧巴宾斯基症阳性。但也有患者出现双上肢腱反射正常，双下肢腱反射亢进，双侧引出髌阵挛和踝阵挛。病理反射是锥体束损害的确切指征，出现病理反射提示中枢神经系统受损。
(8)姿势步态异常。主要表现为步态不稳，走路摇晃。患者步态呈“剪刀样”，双侧痉挛性肌张力增高，行走费力。Liu YR指出患者的步态并不是典型的痉挛性步态，认为周围神经病变导致了姿势步态的异常。
2. 常见神经系统并发症
晚发型甲基丙二酸血症患者除了症状、体征、检查等方面的异常外，还会产生一系列并发症，加重病情变化，降低治疗效果。在诊疗工作中，临床医生若能了解这种疾病发生、发展，进一步预料这些并发症发生的可能，加以防范与控制，可以减轻损害后果。
卒中
甲基丙二酸的堆积，可引起代谢性卒中。临床上，甲基丙二酸血症常伴发高同型半胱氨酸血症。同型半胱氨酸是公认的心脑血管的危险因素，有研究表明，血管并发症常见于血浆总同型半胱氨酸水平高于45μmol/L的患者，其严重程度与升高的总同型半胱氨酸水平相关。
神经性耳聋
De Baulny等报道了2例患者发展成神经性耳聋。耳聋的患者刚开始会要求别人重复，才会明白说话内容，为了避免沟通时的尴尬，逐渐封闭自己。患者听力逐渐降低直至消失，听不见对方所说的内容，只能用眼睛去感受，使得社会活动反应能力下降。听力、沟通带来的障碍严重影响患者的生活质量，使得患者产生悲观、内向的心理障碍。
神经性厌食症
学龄期患者进食减少，常常导致生长发育迟缓，家属因其生长发育的考虑，常常加强蛋白供给，氨基酸代谢异常，从而导致病情进一步恶化。青少年时期，由于跟随社会主流，关注体型，有意控制进食，进而容易忽略这种疾病的临床表现。
神经源性膀胱
Collison FT指出危重患者会丧失直肠、膀胱功能，出现大小便失禁，生活难以自理，生活质量极度低下，同时，神经源性膀胱最常见的并发症是尿路感染，危重患者，若合并感染，病情往往不易控制。
主要依赖于生化诊断及基因分析诊断。
MMA属于典型的代谢性疾病，病情急性期及稳定期患者体内均有代谢物的异常，包括特异性代谢物水平增高及非特异性代谢物水平异常。
特异性代谢物包括血丙酰肉碱(C3)、C3与乙酰肉碱(C2)比值(C3/C2)增高，合并型MMA患者可伴有同型半胱氨酸增高及甲硫氨酸(Met)降低；尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸水平增高。
非特异性代谢改变主要包括急性期血气分析酸中毒、贫血(或伴白细胞及血小板降低)、血氨增高、血乳酸增高、肝功能损伤、肾功能损伤及尿蛋白增高等。
1.MMA生化诊断
单纯型MMA诊断标准
(1)血C3/C2增高，伴或不伴C3水平增高；(2)尿甲基丙二酸及(或)甲基枸橼酸水平增高；(3)血同型半胱氨酸水平正常。
合并型MMA诊断标准
(1)血C3/C2增高，或C3/Met增高伴或不伴C3水平增高；(2)尿甲基丙二酸及(或)甲基枸橼酸水平增高；(3)血同型半胱氨酸水平增高。
2.MMA基因诊断标准
(1)MMA相关基因检测到2个变异，血C3/C2增高及(或)尿甲基丙二酸或甲基枸橼酸增高；
(2)MMA相关基因检测到1个变异，血C3/C2增高及(或)尿甲基丙二酸或甲基枸橼酸增高，需要除外丙酸血症及继发性血C3增高、尿甲基丙二酸增高。
符合其中任何一条均可诊断为MMA。基因检测及羊水代谢物检测均可用于MMA产前诊断，两者结合可使MMA产前诊断更加快速及准确。
治疗原则为减少代谢毒物的生成和(或)加速其清除，主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药物等方法进行治疗。
MMA急性期治疗
甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量。如果出现低血糖，可先行静脉注射葡萄糖1~2 g/kg，随后补充10%的葡萄糖溶液。若持续高氨血症(血氨>600μmol/L)，则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。为稳定病情可用左旋肉碱100~300 mg/(kg·d)，静滴或口服；VitB121 mg/d，肌注，连续3~6 d。
MMA长期治疗
饮食治疗
原则是低蛋白、高能饮食，减少毒性代谢产物蓄积。使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉。由于这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，应进食少量天然蛋白质。
维生素B12无效型患者以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8~1.2 g/(kg·d)，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5~3.0 g/(kg·d)，儿童30~40 g/d，成人50~65 g/d，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。
维生素B12有效型患者蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨酸血症患者，维生素B12治疗效果显著，大多数患者不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合成障碍，在使用过程中应监测血液中蛋氨酸浓度，以防蛋氨酸缺乏。
药物治疗
①VitB12：用于VitB12有效型的长期维持治疗，肌内注射1 mg，每周1~2次，部分患者可口服甲基钴胺素500~1000μg/d。
也有研究提出，肌注钴胺素较口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平。羟钴胺治疗后，约90%的cb1A患者症状好转，40%的cb1B患者体内甲基丙二酸水平降低。
②左旋肉碱：促进甲基丙二酸和酯酰肉碱排泄，增加机体对天然蛋白的耐受性，常用剂量为50~100mg/(kg·d)，急性期可增至300mg/(kg·d)，口服或静脉滴注。
③甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸血症患者，500~1000mg/d，口服。
④叶酸：用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患者，10~30mg/d，口服。
⑤Vit B6：12~30 mg/d，口服。
⑥甲硝唑10~20 mg/(kg·d)或新霉素50mg/(kg·d)，可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。
⑦氨基甲酰谷氨酸50~100mg/(kg·d)以及苯甲酸钠150~250mg/(kg·d)治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。
⑧应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。
肝、肾移植治疗
对于VitB12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷，不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展。肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝-肾联合移植可能优于单独肝移植，但其长期预后及移植存活率仍不确定。
甲基丙二酸血症患者的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。维生素B12有效型预后较好，其中cbl A型预后最好，70%健康生存；维生素B12无效型预后不佳，mut0型预后最差，60%死亡，40%发育显著迟缓。
新生儿发作型患者死亡率达80%，迟发型患者临床进程较稳定且程度较轻。
附：欧洲甲基丙二酸血症与丙酸血症诊治指南
甲基丙二酸血症和丙酸血症（Methylmalonic and propionic acidemia，MMA/PA)是有机酸代谢病中较为常见的、一个代谢通路上的两种疾病，容易发生严重代谢性酸中毒、高血氨、昏迷甚至死亡。欧洲这一指南在这两个疾病的诊断、急性与慢性处理、并发症管理及监测方面具有较好的借鉴价值。本文对指南的诊治及管理的重点内容进行编译。
1 诊断
MMA和PA临床表现复杂多样，缺乏特异性，可累及神经、心脏、肾脏及免疫等多个脏器和系统。新生儿期表现为呕吐、喂养困难、意识障碍、昏迷和抽搐；晚发型主要表现为发育迟缓、癫痫及运动障碍。
实验室可存在代谢性酸中毒、乳酸升高、高血氨、血常规三系下降。发病时两个疾病血串联质谱分析较为特征性指标均为丙酰肉碱与乙酰肉碱（C3/C2）比值和或C3增高,甲基丙二酸合并型可伴有蛋氨酸（Met）下降。
这两个疾病多数国家已经列为新生儿筛查项目，但串联质谱新生儿筛查这几个指标的特异性不高，假阳性率高，指南指出结合二阶指标（血同型半胱氨酸、甲基丙二酸及甲基枸橼酸）有助于降低假阳性率，提升筛查性能。
但事实上63%的PA在新生儿筛查确诊时已经出现症状，早期诊断可降低PA病死率，但对存活患者代谢危象发作次数、体格及智力发育及长期并发症没有明显益处。
尿有机酸指标特异性较高：MMA为甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高，PA为3-羟基丙酸及甲基枸橼酸增高。指南中提出尿、血、脑脊液氨基酸分析甘氨酸及赖氨酸增高及红细胞膜及血浆中奇数长链脂肪酸增高。确诊及MMA分型需要淋巴细胞和（或）皮肤培养成纤维细胞中PCC、Mut及cbI基因突变检测。
由于这两种疾病均为常染色体隐性遗传，下一胎患病概率为四分之一，需要进行产前诊断，检测前先证者需在生化上和（或）基因上明确诊断及父母的基因突变的携带状况，选择性进行胚胎植入前基因诊断（PGD）或者胎儿DNA基因突变分析。
如果先证者未进行基因突变分析，测定羊水尿有机酸及串联质谱特征性指标及基因测定。
2 急性期管理
神经发育水平主要受昏迷时间及血氨峰值影响，确诊之前立即开始治疗，原则：（1）保持生命体征；（2）停止蛋白摄入；（3）静脉滴注葡萄糖；（4）代谢病专家的建议；（5）开始一线治疗（降氨）；（6）留样（血片、血浆及尿）明确诊断。
2.1 降氨
（1）血氨略高于正常 限制蛋白摄入（最长24～48 h），葡萄糖加适当胰岛素防分解代谢，每3小时监测血氨一次，确诊PA后加左旋肉碱每天200 mg/kg。
（2）血氨100～250 μmol/L 苯甲酸盐和甘氨酸结合生成马尿酸盐，苯乙酸盐/苯丁酸盐(苯乙酸盐前体）和谷氨酰胺结合生成苯乙酰谷氨酰胺，通过尿素循环旁路途径降氨，但由于苯乙酸盐/苯丁酸盐增加线粒体内辅酶A酯类的蓄积和进一步降低游离辅酶A有效性，影响能量代谢，用于降氨仍有争议。
苯甲酸钠盐被认为是安全和有效的高血氨治疗方法，常规用于有机酸尿症的治疗，与尿素循环障碍不同，高血氨和谷氨酰胺的降低是并存的，苯丁酸钠/苯乙酸钠会消耗谷氨酰胺/谷氨酸库，未确诊时苯甲酸钠/苯丁酸钠（每天250 mg/kg微量泵），精氨酸促进尿素循环加速氨的排泄，一旦确诊立即停用。
N-乙酰氨甲酰谷氨酸是N-乙酰谷氨酸的类似物，激活氨甲酰磷酸转移酶起到降氨作用，100 mg/kg微量泵，每6小时25～62 mg/kg；左旋肉碱补充有机酸结合的肉碱丢失所致的继发肉碱缺乏。疑似MMA时羟钴氨素1 mg实验室治疗（无药时可用氰钴胺素替代）。
（3）血氨250～500 μmol/L 明显脑病表现，和（或）早发高血氨或及早出现症状，通过上述治疗，3～6 h血氨仍然不下降，开始准备血透。
（4）血氨500～1 000 μmol/L 在上诉治疗基础上，立即血透。
（5）血氨>1 000 μmol/L 评估是否继续特殊或保守治疗。
2.2 促进合成代谢
目的是防止内源性特别是蛋白质分解代谢，同时为机体新陈代谢提供足够的能量。根据不同年龄静滴高浓度葡萄糖。在维持正常血糖的情况下，使用胰岛素促进合成代谢（从每小时0.01～0.02 IU/kg开始）。
在不使用胰岛素的情况下，长期稳定血糖水平的正常是有效的合成代谢的间接标志，血浆乳酸>5 mmol/L，推荐使用胰岛素。尽早使用脂肪乳（每天2 g/kg），监测血小板和甘油三酯。
代谢和临床症状改善后尽快（不超过24～48 h）重新摄入天然蛋白质，以达到安全的蛋白质摄入量(FAO/WHO/UNU 2007)，临床条件允许立即开始肠内喂养。
2.3 肠胃外营养
严重婴儿可选择全肠胃外营养。24～48 h使用无氨基酸的肠胃外溶液，随后使用标准氨基酸溶液（含必需和非必需氨基酸）补充蛋白质。初始氨基酸量依据不同年龄段的安全蛋白水平（FAO/WHO/UNU2007推荐用量），后期使用生化方法监测氨基酸量。
新生儿所需异亮氨酸的最小量至少应和缬氨酸相当，但多数静脉注射氨基酸溶液中异亮氨酸的量比缬氨酸少。全肠胃外营养溶液只提供最低需求量的左旋缬氨酸，需口服补充左旋异亮氨酸（25～100 mg/d）。补充维生素、矿物质及微量营养素。
2.4 透析
新生儿和儿童血氨如果超过400～500μmol/Ｌ，较大儿童或成年人血氨超过200μmol/Ｌ应尽早透析，防止发展成严重脑水肿。新生儿和婴儿用连续性静脉-静脉血液滤过透析（CVVHDF），成人CVVHDF和血液透析（HD）均可用，也可以用腹膜透析，虽然效率低。
2.5 纠正水电解释紊乱
碳酸氢盐碱化尿液加速尿中甲基丙二酸清除，大剂量持续静滴碳酸氢盐可导致高血钠症、脑水肿甚至脑出血，代谢危象不建议使用，透析未能纠正酸中毒可慎用。8 h后以每24小时输入150mL/kg液量。
2.6 其他
大剂量维生素C每天120 mg/kg能降低乳酸中毒和羟脯氨酸尿（急性代谢失调MMA会出现）。神经保护剂、低体温、抗炎、NMDA受体阻断剂的使用有待商榷。
2.7 家庭紧急处理
发烧是诱发代谢失调常见因素，体温超过38 ℃立即用退热药。紧急肠内喂养（避免蛋白质）满足增加的代谢需求，防止内源蛋白代谢，不应超过24～48 h以防止蛋白质缺乏。间歇性发烧与腹泻时应额外补充水及电解质，补充需要严格管理，在急性代谢失调的情况下，肾功能常常会恶化。如果出现呕吐，腹泻或者任何临床恶化立即住院治疗。
2.8 实验室检查
血氨、血气分析、尿酮、血常规及CRP，血氨基酸测定、酰基肉碱（甲基丙二酸、丙酰肉碱和游离的肉碱）及有机酸测定。
病例1：甲基丙二酸血症致静脉窦血栓形成1例
患者，女，24岁，未婚，因反应迟钝13d就诊。
入院前13d同事发现患者工作时反应较前迟钝，喜欢发呆，本应2h完成的工作需要4h才能做完，最初未予重视，症状逐渐加重，家属发现其言语减少，不能记得自己的银行卡密码，不能进行简单计算，不记得发生不久的事，遂将其送入我院。
病程中曾有一过性头痛、恶心呕吐，后自行好转。纳差，精神欠佳，二便正常，无体重减轻。
既往史：5y前有“荨麻疹”史，无有毒物质接触史，无外伤史，否认服用避孕药史，否认皮疹、关节疼痛史。
2m前曾有“感冒”史，当时表现为头昏、头痛，双肩部疼痛不适。
内科查体无异常。
神经系统查体示：神清，运动性失语(找词困难)，学习模仿能力下降，计算力差，10-7不能计算，判断力差，近期及远期记忆力差，失写，双瞳直径3.0mm，光反射灵敏，双眼眼底水肿，双眼鼻侧视乳头边界欠清晰，动静脉比例约1∶2，余颅神经未见异常，脑膜刺激征阴性，四肢肌肉无萎缩及不自主运动，四肢肌张力增高，四肢肌力5级，共济运动正常，四肢腱反射对称引出，双侧病理征阴性。
辅助检查：血常规、尿常规、粪便常规、电解质、肾功、肝功正常。感染性标记物阴性，叶酸正常、维生素B12正常，肿瘤标志物正常，血同型半胱氨酸：133.0μmol/L↑。甲功示：TG-AB375.40 IU/m T、TPOAB 152.20 IU/ml，FT3、FT4、TSH正常。c ANCA、p ANCA阴性，抗ANA谱阴性。抗ENA谱正常。
腰穿脑脊液初压130mmh2O，脑脊液常规生化正常，脑脊液革兰氏染色、墨汁染色、抗酸染色涂片、单纯疱疹病毒DSA阴性。
尿液甲基丙二酸25.6μmol/L(0.2~3.6μmol/L)。
胸部CT示平扫未见异常，腹部及妇科彩超未见明显异常。
录像脑电图示：以低、中波幅2~7hzθ波及δ波节律为主要背景节律。
肌电图示：上下肢周围神经损害表现(双腓深神经运动传导潜伏期延长，双胫神经、左上肢正中神经运动传到潜伏期延长，波幅尚可，传导速度尚可，左正中神经感觉传导减慢)。
MMSE 16分，Moca 10分。
头部MRI T2常规序列提示：双侧额顶叶轻度脑萎缩；
T1增强序列及MRV提示：双侧横窦、左侧乙状窦、直窦及下矢状窦内静脉窦血栓形成。
诊断：(1)静脉窦血栓形成；(2)甲基丙二酸血症；(3)高同型半胱氨酸血症。
予以低分子肝素5000 IU，维生素B6 1g/日，腺苷钴胺1mg/日，叶酸片5mg/日，4 w后复查同型半胱氨酸71.5μmol/L↑。
头颈部MRI示：窦汇、左侧横窦及左侧乙状窦血栓部分再通。
病例2：成人发病甲基丙二酸血症的临床分析
选择2008年8月～2009年8月收治MMA患者5例，其中男3例，女2例，年龄在18～46岁，平均年龄32岁，病程15d～1年。
临床表现均有运动障碍，且以双下肢无力为主，伴有走路不稳1例，右上肢不自主运动1例，智力障碍4例(病前既有智力障碍2例，病后出现智力障碍1例)，伴有意识障碍、呕吐、嗜睡1例。
查体：均言语流利，双下肢肌力Ⅲ～Ⅳ级，双侧巴氏征阳性，双下肢肌张力增高2例，肌张力减低1例，深浅感觉障碍1例。
对维生素B12治疗均有效，确诊为MMA维生素B12反应型，诊断标准符合MMA诊断标准。
结果：24h尿有机酸筛查(GC-MS)：MA(甲基丙二酸)分析值倍率在350～548之间(基准值0.001)，均明显高于正常，3例尿甲基枸橼酸也明显高于正常，3例红细胞平均体积(MCV)增大
头部MRI：均有双侧基底节区对称性损害(T1低信号、T2高信号、FLAIR高信号)，双侧轻度脑萎缩3例。
脑电图(EEG)：广泛异常1例，中度异常4例。
讨论：
本组病例特点：起病隐匿、多系统损害(包括脑、脊髓、周围神经、血液、肝、肾)、以神经系统损害为主，运动障碍表现突出，尤其是以双下肢运动障碍为主、智力损害相对轻，少数有小脑共济失调、构音障碍及肢体震颤等，很少发生高氨血症，血清叶酸、维生素B12正常，多为VB12反应型，及时治疗，预后较好，有发病年龄越晚，临床表现越轻的倾向，发病前多有明确诱因(发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态下机体能量需求增加)，尚未发现骨髓、肾脏等器官改变。
本组病例的治疗以补液，保证热量、纠正酸中毒为主，静脉补充维生素B12或肌注维生素B12及口服左卡尼丁等药物，病情均明显好转，半年随访肌力均恢复正常，不自主运动消失，智力倒退者恢复正常，预后较好。
希望通过本组病例能减少成人发病甲基丙二酸血症的误诊率，对于高度怀疑MMA首先进行大剂量维生素B12试验治疗，1mg/d肌肉注射3～5d，对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性。
通过大剂量维生素B12试验治疗，不仅可以争取治疗时机、挽救维生素B12反应型患者，亦有助于病型诊断，指导长期治疗。因病例较少有待于进一步研究。
病例3：迟发型甲基丙二酸尿症三例临床和影像学分析
病例4：脑脊髓炎样起病的成人型甲基丙二酸血症
患者，男，29岁，因反复反应迟钝11y，复发伴行走不稳10m，加重1m，于2017年9月7日收入院。
患者11y前感冒并接种疫苗后1m出现头痛、恶心、反应迟钝，言语含糊不清，词不达意，吞咽不利，双上肢无力，不能写字，行走不稳，无发热、抽搐，幻觉，妄想等，在当地住院诊断为“病毒性脑炎”，予静脉滴注地塞米松20mg/d，后换为口服强的松等治疗1m症状好转出院。
10y前患者接种疫苗1m内后上症复发，在当地住院，脑脊液常规、生化、免疫、TORCH均正常，诊断：(1)病毒性脑炎再发；(2)炎性脱髓鞘病待观察，予以抗病毒、激素、营养神经等治疗1m症状好转出院。
9年半前患者上述类似症状再发，当地另一家医院住院诊断“接种后脑脊髓炎”，予以维生素B1，B12营养神经、活血化瘀、促脑细胞代谢等药物治疗后好转出院。
7y前上述症状再发并出现反应迟钝，当地医院复查脑脊液常规、生化、免疫球蛋白、寡克隆区带、单胞病毒DNA正常，诊断：病毒性脑炎?复发性急性播散性脑脊髓炎?经抗病毒、营养神经等治疗后好转出院。
10m前患者再发反应迟钝、吐词含糊，行走不稳，动作笨拙，尚可独立行走，予中药治疗6m，上述症状无缓解。
1m前行走不稳加重，需要人搀扶，遂来我院就诊，门诊以“脑脊髓病”收入院。2010年在当地县医院检查发现左侧股骨头坏死，并行“单侧股骨头置换”，术后恢复良好。否认家族遗传史及类似疾病史。
体格检查：神志清楚，精神可，言语欠流利，反应迟钝，找词困难，计算力正常，近记忆减退，右侧瞳孔直径约4.5mm，直接、间接光反射迟钝，左侧瞳孔直径约3mm，直接、间接对光反射灵敏，辐辏反射正常，双眼眼动各方向活动正常，无复视，无眼震，视野正常，余颅神经无异常。双上肢肌力5级，右下肢肌力5-级，左下肢肌力3级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力增高，双上肢腱反射对称活跃，双下肢腱反射正常，指鼻试验稳准，左侧跟膝胫试验不能完成，闭目难立症阳性。浅感觉正常，髋关节以下震动觉减退，双侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。
诊断与治疗经过：实验室检查低密度脂蛋白：3.59mmol/L(2.08~3.12mmol/L)；血同型半胱氨酸：88.1μmol/L(0~20μmol/L)；维生素B12为314pg/ml(180~914pg/ml)，叶酸为23.23ng/ml(3.1~19.9ng/ml)，血氨150μg/dl(0~100μg/L)；血浆D-二聚体0.63μg/ml(0.01~0.5μg/L)；hs-CRP 17.58mg/L(0~3mg/L)，尿液有机酸示甲基丙二酸288.85μmol/L(0.2~3.6μmol/L)；血有机酸示血清丙酰肉碱9.21μmol/l(1~5μmol/l)。
亚甲基四氢叶酸还原酶基因检测：突变型。血、尿、大便常规均未见明显异常，肝肾功能、凝血正常、肿瘤标志物、甲状腺功能正常。免疫学指标血清抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗心磷脂抗体阴性。
脑脊液细胞总数1×106/L，蛋白、葡萄糖、氯化物水平；细胞学未见异常；细菌和真菌涂片、抗酸染色阴性。脑脊液及血清自身免疫性脑炎抗体及副肿瘤抗体阴性。
心电图：窦性心律，QT间期延长。
胸片正常。
头部CTA未见明显病变。
腹部彩超：轻度脂肪肝。
下肢彩超：双侧股总静脉瓣、股浅静脉瓣功能不全，左侧腓静脉血栓(完全型)，左侧小腿肌间静脉血栓(完全型)。
诱发电位：VEP：双侧P100潜伏期延长，波幅低且波形分化不良；SEP：刺激右正中神经提示中枢异常，右胫神经提示周围性异常，左侧胫神经感觉传到未引起肯定波形。
颈椎MR：颈髓下段略变细及髓内可疑异常信号。
头部MR：脑白质异常信号，脑萎缩。
2017年9月20日予甲钴胺注射液1mg，肌肉注射，每日1次；叶酸片，5mg，口服，每日3次；维生素B2片，5mg，口服，每日3次；维生素B6片，10mg，口服，每日2次；辅酶Q10片10m，口服，每日3次，住院20d，出院时患者精神、食欲好转，吐词较前清晰，行走不稳好转。
出院后继续肌肉注射甲钴胺1mg/d，15d后改为口服甲钴胺片0.5mg，口服，每日3次，维生素B2片、维生素B6片、叶酸片、辅酶Q10片口服治疗不变。
2018年1月3日随访，患者仅遗留行走稍缓慢，其他临床症状均消失；复查头部MR未见明显变化，颈椎MR髓内稍高信号消失。
讨论
根据患者对维生素B12的治疗反应，临床可以分为维生素B12反应型和无反应型。无反应型多为基因缺陷，反应型多为辅酶合成缺陷。该患者补充维生素B12后，临床症状显著改善，属于维生素B12反应型。
除基因缺陷外，慢性胃肠疾病、长期素食、特殊药物治疗均可导致维生素B12缺乏，引起甲基丙二酸血症。
该例患者成年起病，上呼吸道感染及疫苗接种后出现脑脊髓受累的症状，治疗后病情短暂好转，曾被误诊为病毒性脑炎及急性播散性脑脊髓炎，脑脊液常规、生化、感染和免疫学指标均阴性，入院后脑MR提示脑及颈段脊髓萎缩，白质稍高信号均不支持脑脊髓炎，患者症状曾改善可能与补充维生素B12有关。
血尿有机酸筛查提示甲基丙二酸血症，诊断MMA明确，属于晚发型甲基丙二酸血症，合并血同型半胱氨酸显著升高，文献报道二者升高可累及大脑皮质、脊髓、视神经和周围神经，可能是甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症的神经系统毒性所致。
维生素B12为甲基丙二酸和同型半胱氨酸代谢反应的辅酶，为二者共同代谢通路，甲基丙二酸和同型半胱氨水平升高，除累及神经系统外，还可导致静脉血栓形成、病理骨折、血氨升高。
患者7y前不明原因左侧股骨颈骨折，患者发病简短2m使用激素病史，但是青年患者短期使用激素引起骨折并不多见。
由于MMA是代谢性疾病，也要考虑MMA的原因，日本学者临床发现甲基丙二酸血症容易合并病理性骨折。
虽然维生素B12在患者体内缺乏，但是维生素B12缺乏对破骨细胞没有影响，其缺乏引起的甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高引起了破骨细胞形成，从而导致骨量减少。近期国外研究证实甲基丙二酸容易出现骨质疏松。
患者出现了高氨血症，外国学者发现MMA可以出现严重的高氨血症、酮症酸中毒。长期血氨升高可以导致中枢神经系统不可逆损伤。
患者并发双下肢静脉血栓形成。MMA合并脑静脉血栓在国内曾有报道。目前尚无双下肢静脉血栓的报道。国内外尚无文献研究MMA直接导致静脉系统血栓形成，但是高同型半胱氨酸血症是深静脉血栓形成的危险因素之一，这可能与维生素B12缺乏有关。
MMA中对维生素B12反应良好者，及时补充维生素B12。患者补充维生素B12治疗3m后，临床症状基本消失。
该病是可治性疾病，在神经内科就诊的成年人出现脑脊髓、视神经、周围神经症状、静脉系统血栓、血氨增高，不明原因的病理骨折，要注意与MMA鉴别，及时筛查尿液甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸水平，可以帮助及早诊断。治疗联合甲钴胺、腺苷钴胺、叶酸，可加用左旋肉碱。
图1：2017年9月9日头部MR：两侧脑白质内可见晕状异常信号，FLAIR稍高信号(白箭头)，边缘模糊，边界不清，额颞叶萎缩，脑干体积缩小，脑池、脑沟、脑裂增宽
图2：2017年9月9日颈椎MR：颈髓下段略变细(黑箭头)及髓内可疑异常信号(白箭头)
图3：2018年1月3日颈椎MR复查，髓内异常信号消失
病例5：视神经脊髓炎样起病的成人甲基丙二酸血症一例
患者男性，26岁，因智力减退、小便失禁3个月、视力下降1个月，伴双下肢麻木、无力20d，于2014年12月8日入院。
患者3个月前夜间突发反应迟钝、问话不答，伴小便失禁、头晕、恶心。当地医院头部MRI检查显示脑萎缩；脑电图呈轻度异常，诊断为“抑郁症”、“病毒性脑炎”，予抗抑郁药(具体方案不详)和地塞米松20mg/d静脉滴注，治疗1周，症状仍逐渐加重。
1个月前出现视力下降、不能辨字伴反复呕吐。
20d前出现双下肢麻木、无力，排尿困难、尿频、尿急，但智能较前明显好转。遂至我院就诊，门诊以“视神经脊髓炎”收入院。
患者自发病以来，精神差、食欲下降、睡眠尚可、大便正常、体重无明显变化。
既往史、个人史及家族史无特殊。
体格检查：患者体温36.3 ℃，心率92次/min，呼吸18次/min，血压113/71mmhg。神志清楚，语言流利，对答切题，时间和地点定向力稍差，视力可数指但不能辨字，双侧瞳孔等大、等圆，直径约4mm，对光反射灵敏，视野粗测无缺损；右耳听力差，气导信号大于骨导；双上肢肌力5级，双下肢近端2级、远端0级，肌张力均正常；双上肢腱反射引出、双下肢消失，左侧掌颌反射阳性，双侧Babinski征阳性。双侧踝关节轻度凹陷性水肿。T10水平以下深浅感觉和皮质觉均减退。跟-膝-胫试验、Romberg征、步态姿势检查不配合。
诊断与治疗：血尿便常规均未见明显异常，血清乳酸脱氢酶(LDH)43U/L(0~250U/L)，γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平130U/L(10~60U/L)，血糖7.90mmol/L(3.90~6.10mmol/L)，hs-CRP 3.68mg/L(0~3mg/L)，红细胞沉降率(ESR)25mm/h(0~15mm/h)，丙氨酸转氨酶(ALT)56U/L(9~50U/L)，肌酐(Cr)44μmol/L(59~104μmol/L)，肌酸激酶(CK)为312U/L(24~195U/L)。
血浆乳酸为3.68mmol/L(0.40~2.00mmol/L)，血浆氨为47.60μmol/L(11~32μmol/L)，维生素B12为341 pg/ml(180~914 pg/ml)，叶酸为25.20ng/ml(> 4 ng/ml)，血清同型半胱氨酸(Hcy)228μmol/L(<15μmol/L)。
免疫学指标血清免疫固定电泳(IFE)、 可提取性核抗原(ENA)、抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、自身免疫性抗体均呈阴性。血清水通道蛋白4(AQP4)、视神经脊髓炎特异性自身抗体NMO-IgG、抗神经节苷脂抗体GM1、电压门控性钾离子通道(VGKC)抗体和寡克隆区带(OB)均呈阴性。
脑脊液检查AQP4、NMO-Ig G、GM1和VGKC抗体均呈阴性，寡克隆区带阳性；细胞总数3×106/L，蛋白定量0.48 g/L(0.15~0.45g/L)、葡萄糖水平2.90mmol/L(2.80~4.50mmol/L)、氯化物水平122mmol/L(120~132mmol/L)；细胞学无明显异常；髓鞘碱性蛋白(MBP)0.72nmol/L(<0.55 nmol/L)。
尿液有机酸检查：甲基丙二酸0.40μmol/L(基准值0.001μmol/L)、甲基柠檬酸0.23μmol/L(基准值0.028μmol/L)、丙酮酸为0.15μmol/L(基准值0.001μmol/L)；血液有机酸检查同型半胱氨酸为30.79μmol/L[5~20μmol/L]、丙酰肉碱9.61μmol/L(0~3.58μmol/L)。
头部MRI显示：脑萎缩(图1)；
颈胸椎MRI显示：C3~7和T1~12水平髓内异常信号(图2)。
脑电图：呈中度异常。
肌电图：呈四肢周围神经源性损害。
脑干听觉诱发电位(BAEP)显示：双侧中枢性损害。
视觉诱发电位(VEP)呈：双侧视觉通路损害。双下肢交感皮肤反应(SSR)异常。
B超显示：膀胱残留尿量增多。
眼科检查：双眼神经纤维层发薄，双眼未见明显色素改变。
口腔科会诊不能诊断为干燥综合征(SS)。
2014年12月16日予叶酸5mg(3次/d×13d)口服、甲钴胺1mg(1次/d×4d)或0.50mg(1次/d×8d)肌肉注射、腺苷钴胺0.50mg(1次/d×8d)肌肉注射、左卡尼汀1 g(3次/d×8d)口服，双下肢症状逐渐好转，住院16d，出院时视力无明显恢复，右下肢肌力4级、左下肢4-级，目前仍在恢复中，右侧感觉平面在T12~L1水平、左侧降至L3水平，双下肢无水肿。
复查头部和颈胸椎MRI显示脑萎缩；C3~7水平髓内异常信号范围较前扩大(图3a)，增强扫描略见斑片状强化；T1~12水平髓内异常信号范围基本同前(图3b)。血清同型半胱氨酸74.40μmol/L。
1个月后随访，患者可独立行走，无大小便障碍。
基因检测显示：MMAB；NM_052845；c.542C>T；p.Ala181Val；CDS7；Het；错义突变，未发现该位点致病性的相关文献报道，临床意义未明。
图1：入院时头部横断面T1WI 显示双侧侧裂和额颞岛叶脑沟增宽(箭头所示)
图2：入院时脊椎 MRI 检查所见 2a 矢状位T2WI 显示 C3~7水平髓内异常高信号(箭头所示)2b 矢状位 T2WI 显示 T1~12
图3：复查脊椎MRI 所见3a 矢状位T2WI 显示 C3~7水平髓内异常高信号范围较前增大(箭头所示)3b 矢状位T2WI 显示 T1~12水平髓内异常高信号(箭头所示)
讨论
该例患者为晚发型甲基丙二酸血症，成年起病，亚急性病程，突出表现为视神经和脊髓受累，出现短暂性认知功能障碍和精神异常；血清和脑脊液AQP4阴性，脑脊液常规、生化、细胞学及感染和免疫学指标均无特殊。
有机酸筛查甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平明显升高。二者升高可累及大脑皮质、脊髓、视神经和周围神经。
病程初期表现为头晕、智力下降，伴小便失禁，头部MRI显示脑萎缩，可能是甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症的神经系统毒性所致，同时甲硫氨酸缺乏可能导致核酸合成障碍；小便失禁考虑脊髓受累可能。
病程中出现行走困难和视物模糊逐渐加重，病变部位累及视神经和脊髓，类似视神经脊髓炎发病。
(1)首先考虑视神经脊髓炎，不支持点为认知功能障碍和精神异常较少见于视神经脊髓炎病程中，血清和脑脊液AQP4均呈阴性，而且轻度脑萎缩也无法用该病解释。
(2)急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，多呈急性起病，常发生于感染、出疹、疫苗接种后，临床可表现为大脑弥漫性损害症状如意识障碍、精神异常、癫发作等，也有局灶性损害表现，以偏瘫、偏盲、视力障碍和共济失调多见，少数累及脑膜，有脑膜刺激征、呕吐等症状；累及锥体外系、脊髓等亦可出现相应症状，但该例患者病程演变不符，影像学检查未见颅内病灶。
(3)既往诊断为“病毒性脑炎” 和“抑郁症”，激素冲击治疗无效，病情加重至视力仅可数指和下肢麻木、无力。
(4)自身免疫性疾病，如白塞病(BD)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征等均可累及视神经和脊髓，但该例患者缺乏自身免疫性疾病的其他表现，免疫学指标均呈阴性，亦为不支持点。
基于上述诸多不支持点，需考虑临床少见疾病，尤其该例患者为青年，病程中智能改变呈波动性，血清同型半胱氨酸水平明显升高，此时诊断方向宜调整为遗传代谢性疾病。
有机酸筛查提示甲基丙二酸和同型半胱氨水平明显升高，理论上可导致视神经和脊髓长节段受累；也可解释下肢腱反射消失和肌电图提示的周围神经受累，二者均升高多为共同代谢通路受损所致，国人多为MMACHC基因导致CblC缺乏，进而影响甲钴胺和腺苷钴胺形成，而二者为甲基丙二酸和同型半胱氨酸代谢反应的辅酶。
该例患者基因检测未发现已知或疑似致病性突变，但不能排除钴胺素代谢共同通路受损所致的可能性；疾病分型诊断依靠基因检测，现考虑该例患者分型未明。
因此，如果青年或成年人出现无法解释的神经系统症状，特别是认知功能障碍、精神异常和周围神经症状，治疗无效甚至加重时，应将甲基丙二酸血症列为鉴别诊断。
筛查尿液甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸水平，是鉴别甲基丙二酸血症的重要步骤。明确诊断和分型应依靠基因检测。但在实际工作中，实验室指标即可诊断甲基丙二酸血症，推荐羟钴胺、甲钴胺、腺苷钴胺、甜菜碱和叶酸联合治疗，可加用左旋肉碱。上述治疗措施均对晚发型和维生素B12反应型甲基丙二酸血症患者有一定程度缓解。
病例6：11例晚发型甲基丙二酸血症的临床分析
选取2014年8月-2018年2月在神经内科住院确诊的11例MMA患者。除1例为既往确诊病例外，其余所有患者均行血尿有机酸检查，个别行基因检测而确诊。11例患者中，男8例，女3例，发病平均年龄18.3(14～28)岁，确诊平均年龄20.3(14～29)岁。
对入选的11例患者的临床资料进行整理和回顾性分析，记录患者的一般情况，包括年龄、性别、既往史、个人史，家族史，对临床表现进行总结。
除常规实验室检查外，大部分患者完善了脑脊液相关检查。
部分患者完善了肌电图及脑电图等神经电生理检查，所有患者均行头部MRI检查，个别进一步行增强MRI及不同节段脊髓MRI等影像学检查。
临床特征：11例患者均以神经系统表现为主，表现为认知功能障碍9例，为最常见症状，以反应迟钝及记忆力减退最为突出，其中2例伴有精神症状；伴有双下肢无力及双侧锥体束损害的有8例；伴有言语障碍的有4例；伴有感觉障碍的有4例；伴有癫痫发作的有3例；2例表现有视力减退；1例表现有球麻痹；1例有高弓足；表现为卒中样发作(脑梗死)的有1例；1例患者兄弟有精神异常2y，未诊治，余患者均无家族史。
实验室检查：脑梗死患者为既往已确诊MMA病例，其余10例患者行血、尿有机酸筛查而确诊，尿气相色谱-质谱联用分析(GC/MS)提示甲基丙二酸增高，血串联质谱(MS/MS)示丙酰肉碱，丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高；10例血同型半胱氨酸测定值较正常明显增高，平均83.3(70.3～111.9)μmol/L，1例正常8.8μmol/L；1例抗胃壁细胞抗体异常：1∶640；1例基因检测：MTHFR纯合突变，mmACHC杂合突变；所有患者均行血常规、生化综合、叶酸、维生素B12、血氨、血铜蓝蛋白等测定，均未见异常；10例患者脑脊液检查未见异常。
神经电生理检查：4例患者行脑电图检查，3例异常，其中2例为轻度异常，1例中度异常，可见棘波、棘慢波痫样放电；5例行肌电图检查，4例异常，均提示周围神经受损，2例为四肢受累，2例为双下肢受累。
影像学检查：全部患者均接受了头部MRI检查，其中8例异常：4例表现为双侧白质片状异常信号，2例单纯表现为脑萎缩，1例表现为双侧额叶皮层下、双侧半卵圆中心异常信号，1例脑梗死者表现为右侧基底节区及侧脑室旁异常信号，且该患者全脑血管造影示右侧大脑中动脉闭塞，左侧椎动脉V4段以远闭塞；6例患者行颈椎MRI检查，2例异常，1例表现为颈2-6椎体水平髓内异常信号，后索为主，另1例表现为颈髓下段略变细及髓内可疑异常信号；5例行胸椎MRI检查，1例异常，表现为胸1-12椎体水平脊髓内隐约可见片状异常信号；3例行腰椎MRI检查，均未见异常。
治疗及预后：本组11例患者入院后均接受调整饮食及甲钴胺1mg，每日一次肌肉注射治疗，个别应用左卡尼丁静点、甜菜碱口服。经上述治疗后7例患者出院时症状好转，以智能及双下肢运动改善为主，4例无变化。
讨论：
本组患者发病年龄为18.3(14～28)岁，均为晚发型，临床以智能减退、锥体束损害、周围神经损害、癫痫发作为主，个别有精神行为异常、视力障碍等，与相关报道一致。
晚发型患者一般早期生长发育正常，以后出现神经系统损害，也可伴有肝、肾、眼等其他系统受累表现。其中对神经系统损害亦是多系统的，以中枢神经系统受损为主。
本组2例患者病前有上呼吸道感染史，2例首发症状伴有发热，提示可能为诱发因素。
锥体束损害以双下肢受累为突出表现，可能与锥体束走行长及远端对能量代谢敏感相关。
本组实验室检查突出表现为10例患者血同型半胱氨酸明显增高。原因为该类MMA患者中，甲硫氨酸合成酶障碍，该酶催化同型半胱氨酸甲基化，进而生成甲硫氨酸、S-腺苷甲硫氨酸，其生成障碍导致甲基化受阻，同型半胱氨酸堆积。
本组1例患者基因检测MTHFR纯合突变，mmACHC杂合突变，为cb1C型。
本组1例患者此次以急性脑血管病症状起病，相关影像学亦支持急性脑梗死诊断。该患无其他脑血管病相关危险因素及病因，考虑可能与同型半胱氨酸增高相关，现已公认其为脑血管病危险因素。
同型半胱氨酸升高一方面可产生氧自由基，损伤血管内皮细胞；另外可改变凝血因子，促使血小板的聚集性及粘附性增加，形成血栓。甲基丙二酸的堆积亦可引起代谢性卒中。
MMA可表现有脑电图异常，尤其是伴有癫痫发作者。本组3例患者表现有癫痫发作，均为全面-强直阵挛发作，且均行脑电图检查，其中1例脑电图见癫痫波，提示MMA因代谢异常导致皮层受累。
本组4例肌电图提示周围神经损害，感觉、运动均可受累，以髓鞘受累为主，这与MMA为代谢性疾病可致周围神经损伤有关。
神经影像检查对MMA的诊断十分重要，不仅有诊断价值，亦能与其他疾病相鉴别。本组头部MRI异常患者中5例表现为累及皮层下白质的病灶，为双侧片状异常信号，表现为T2WI、Flair高信号，DWI等或稍高信号；1例为急性脑梗死改变。头部MRI典型异常表现为双侧基底节区片状T2WI高信号。
伴高同型半胱氨酸血症的MMA患者头部MRI表现大脑白质T2WI高信号，可能是甲基基团的减少和异常脂肪酸代谢产物导致脱髓鞘和白质损害。
不伴有同型半胱氨酸增高的MMA典型表现为双侧苍白球T2WI高信号，可能与细胞色素C氧化酶和琥珀酸脱氧酶的活性降低导致能量需求较高的基底节易受累有关。
MMA因甲基丙二酸和同型半胱氨酸增高可导致脊髓受累，本组患者中个别表现有感觉障碍及感觉平面，3例患者磁共振有脊髓病变。
本组1例患者颈髓MRI示颈2-6椎体水平髓内T2WI高信号，以后索受累为主，该患抗胃壁细胞抗体1∶640，表明除遗传因素外，其他导致维生素B12缺乏的因素亦可导致继发性MMA，如长期素食、慢性胃肠疾病、某些药物等。
本组患者经调整饮食，限制蛋白质摄入，给予甲钴胺1mg/d肌注，同时予维生素B1肌注，个别予左卡尼丁静点、甜菜碱口服及相关对症治疗，大部分患者出院时症状好转。
晚发型患者可能由于部分酶活性缺失，治疗反应较好，及时诊治，可改善症状，减慢进展，甚至可完全逆转神经系统的损害。
综上所述，MMA是一种具有特殊临床及影像学特点的代谢性疾病。本资料表明，对于临床上有智能障碍、锥体束损害、癫痫、周围神经损害及上述其他临床表现的青少年及成人均应想到本病的可能，并进一步行血尿有机酸筛查，同型半胱氨酸及神经影像学、肌电图、脑电图检查，以便提高诊断水平。
及时给予足量的甲钴胺治疗，可不同程度减轻或缓解患者的症状。
病例7：晚发型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症家系
女，18岁，主因“智能减退伴行走费力20余天”于2013年5月10日入院。
患者于20余天前无明显诱因出现记忆力下降、反应迟钝，问答不切题，伴有行走费力、言语不清。
13天前晨起后出现意识不清，呼之不应，伴双眼上视、牙关紧闭，双上肢屈曲，双下肢伸直，无口吐白沫，无舌咬伤，无大小便失禁，持续数分钟后自行缓解。
患者智能减退逐渐加重。
高同型半胱氨酸血症史4年余。
4年前发现“颅内静脉窦血栓形成”，遗留癫痫发作，平素口服“奥卡西平、左乙拉西坦”，约每月发作1次。
对皮毛、牛奶、花生、海产品过敏，否认药物过敏史。
查体：意识清楚，言语欠流利，计算力、记忆力、定向力、定时力、理解判断力差，眼球运动充分，额纹对称，口角不歪，伸舌居中，颈软无抵抗，Kernig征阴性，四肢可见自主活动，肌张力正常，肌力、步态检查不合作，腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性。
实验室检查：白细胞2.75×109/L，红细胞3.98×1012/L，血红蛋白122g/L。同型半胱氨酸91.7μmol/L。
脑电图检查广泛中度异常(图1)。
尿有机酸谱检查：尿中甲基丙二酸、3-羟基丙酸浓度显著增高，符合甲基丙二酸尿症；3-羟基苯乙酸浓度增高，提示营养障碍。
全血氨基酸及肉碱谱检查：游离肉碱显著减低，丙酰肉碱/游离肉碱比值增高，提示甲基丙二酸尿症、肉碱缺乏症，蛋氨酸显著降低，提示营养障碍。
诊断：甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。
自2013年5月24日给予腺苷钴胺1mg/d肌肉注射，于2013年6月4日出院，出院时智能减退较前略有缓解，肢体运动改善不明显。
复查：白细胞4.72×109/L，红细胞3.75×1012/L，血红蛋白121g/L。出院后给予腺苷钴胺肌肉注射及左卡尼汀口服治疗，2016年电话随访，智能减退减轻，生活逐渐自理，未再出现癫痫发作。
图1：例1脑电图示广泛中度异常
例2
女，25岁，系病例1姐姐，主因“言语不清伴四肢活动不利20多天，尿失禁2天”于2015年12月31日入院。
20多天前，患者无明显诱因出现言语不清，伴四肢活动不利，不能行走。
2天前出现尿失禁，无发热。
6年前因“癫痫”口服“卡马西平、丙戊酸钠缓释片、奥氮平”等药物治疗，已停药2年。
2个月前行剖腹产，产下1女，对双黄连、阿立哌唑片过敏。
查体：意识清楚，言语欠流利，查体欠合作，计算力、记忆力、定向力、定时力、理解判断力差，双眼球运动自如，额纹对称，口角不歪，伸舌居中，颈软无抵抗，Kernig征阴性，四肢肌张力增高，肌力、步态检查不合作，四肢有自主运动，双侧肱二头肌腱反射、肱三头肌腱反射、桡骨膜反射正常，双侧膝腱反射、跟腱反射消失，双侧病理征阳性。
实验室检查：白细胞2.58×109/L，红细胞3.24×1012/L，血红蛋白96g/L，血细胞比容29.5%。同型半胱氨酸25.4μmol/L。凝血6项：纤维蛋白原浓度1.89g/L，d二聚体2.75mg/L，纤维蛋白原降解产物21μg/ml。
头颅核磁：双侧脑室旁点状脱髓鞘，脑萎缩(图2)。
脑电图：异常脑电图，睡眠期双侧颞区尖波、尖慢波散在发放，左右不同步，左侧著，可波及同侧半球。
氨基酸及肉碱谱检验：丙酰肉碱增高，游离肉碱降低，提示甲基丙二酸尿症；蛋氨酸、瓜氨酸、精氨酸、鸟氨酸降低，提示营养障碍。
尿有机酸谱检验：甲基丙二酸及其代谢产物浓度显著增高，符合甲基丙二酸尿症。
诊断：甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症。
患者入院后即给予复方三维B治疗，自2016年1月8日始给予左卡尼汀治疗，患者临床症状逐渐好转，能正常对答，下床活动。
2016年1月18日诉左下肢酸痛，下肢血管彩色超声示：双下肢动脉超声未见明显异常，左侧髂外静脉、股总静脉、股深静脉近段、股浅静脉、腓静脉、左侧胫后静脉深支近中段血栓形成(完全性)，左侧大隐静脉入口血栓形成(部分性)。
给予尿激酶溶栓治疗，复查下肢血管彩色超声无明显变化，给予华法林抗凝治疗。
2016年1月29日出院，出院时言语流利，计算力、理解力下降，自知力、定向力、记忆力大致正常，四肢肌张力正常，肌力5级，双侧病理征阳性。
复查：白细胞5.4×109/L，血红蛋白104g/L，血小板305×109/L；同型半胱氨酸18.6μmol/L。
出院后给予腺苷钴胺肌肉注射及左卡尼汀治疗，随访1年，生活能自理，未再出现癫痫发作。
图2：例2头颅核磁示双侧脑室旁点状脱髓鞘，脑萎缩
家系调查：
详细咨询家系成员，患者父母体健，非近亲结婚，患者母亲化验尿有机酸谱检查未见典型有机酸代谢病改变。
氨基酸及肉碱谱检验：精氨酸降低，提示营养障碍。
例2于24岁结婚，非近亲结婚，配偶体健，2015年10月行剖腹产，产下1女，尿有机酸谱检查示：检出少量甲基丙二酸，提示维生素B12、叶酸代谢障碍，草酸、苯乙酸、甘油酸、3-甲基戊烯二酸、3-羟基戊二酸浓度增高，提示营养障碍、肝损害，尿中较多不明化合物，可能为药物或食物代谢产物。
氨基酸及肉碱谱检验：丙酰肉碱偏高。无反复呕吐、喂养困难、嗜睡、惊厥、运动障碍、肌张力低下等表现。拒绝行基因学检查。系谱见图3。
图3：家系遗传图谱
讨论
先证者、例2临床表现相似，以智能损害、癫痫发作、运动障碍为主要表现，伴锥体束损害的体征，化验尿甲基丙二酸水平增高，伴血液同型半胱氨酸升高，伴有血液系统损害，给予维生素B12治疗后白细胞减少、贫血得到纠正，推测可能为CblC型甲基丙二酸血症。甲基丙二酸尿症伴高同型半胱氨酸血症是我国甲基丙二酸血症患者中的常见类型。
研究显示，血浆中同型半胱氨酸升高能增加血栓形成的危险，大约25%的静脉血栓栓塞患者存在同型半胱氨酸升高，而大约1/3的高同型半胱氨酸血症个体有血栓事件发生。
因此，高同型半胱氨酸血症与深静脉血栓形成的危险性存在关联性。但高同型半胱氨酸血症促进血栓形成的确切机制还不完全清楚，可能通过促进血小板聚集、因子Ⅴ活性增加、凝血酶原激活及抑制组织纤溶酶原激活物与内皮细胞的结合等途径导致静脉血栓的形成。
例2入院后发现左下肢深静脉血栓形成，考虑除与患者病情加重后出现双下肢活动不利外，与高同型半胱氨酸血症有关。
给予尿激酶溶栓治疗后未见明显改善，考虑与患者入院时不能正常表达，入院后又未给予双下肢血管超声检查，导致错过溶栓治疗的最佳时机有关。
一些学者认为高同型半胱氨酸血症可能也是脑静脉窦血栓形成的重要危险因素，但研究资料少，尚缺乏清晰的认识。
先证者曾患颅内静脉窦血栓形成，是否与高同型半胱氨酸血症有关，有待进一步研究。
晚发型甲基丙二酸血症合并高同型半胱氨酸血症发病年龄较晚，起病隐匿，神经系统损害主要表现为智能损害、运动障碍(双下肢为主)、癫痫发作，可伴有静脉系统血栓性疾病。
本病发病较少，当出现上述神经系统损害症状时，应考虑到本病。维生素B12、甜菜碱、叶酸、维生素B6、左卡尼汀联合治疗可有效改善患者急性期临床表现及血尿生化异常。
其中，维生素B12类型优选羟钴胺，给药途径优选肌肉或皮下注射。早期诊治有助于减少该病的发病率和死亡率，晚发型及未发病患者的治疗效果优于早发型患者。
病例8：迟发型甲基丙二酸血症6例报道
收集2002年-2017年在本院住院的6例甲基丙二酸血症患者，其中男2例，女4例，起病年龄11~43岁，平均起病年龄(23±11.367)岁，均无神经系统之外其他系统受累表现，起病至确诊27d-20年。
方法
回顾性分析6例MMA患者的临床特点，尤以精神症状、认知功能障碍、癫痫发作等方面突出，同时探讨其实验室检查、影像学特点、诊疗过程，并结合文献进行分析总结。
所有患者均行相应临床及实验室、神经电生理、影像学检查，并分析其诊治情况及预后。
神经系统症状与体征
6例患者起病前生长发育均基本正常，无明确家族史，均在数天或数年内出现相应的精神症状、认知功能减退、意识障碍、情绪异常、癫痫发作等临床表现。
精神症状主要表现为行为异常、妄想、偶有幻觉等。
认知功能减退主要表现为：记忆力下降、反应迟钝、注意力不集中、定向力减退、计算力减退等，简易精神状态检查(MMSE)10~26分。
意识障碍主要表现为：嗜睡1例(16.7%)。
情绪异常表现为：情绪低落、抑郁1例(16.7%)，躁狂1例(16.7%)。
癫痫发作主要为：全身性发作3例(50%)。其中4例以精神、智能异常为首发症状，此后出现反复癫痫发作3例(50%)，双下肢无力和行走困难6例(100%)；追问病史发现，发病前已有记忆力下降和学习成绩差1例(16.7%)，但进展缓慢，日常生活不受影响，未予重视。
神经系统查体，6例均双下肢肌力减退，Ⅲ-Ⅴ-级，其中3例双下肢腱反射活跃，病理征阳性；3例双下肢腱反射减低，病理征阴性(表1)。
表1：6例迟发型甲基丙二酸血症的临床资料
注：+为阳性体征，-为阴性体征；HCY=homocysteine，hCY5~15μmol/L；MMA=methylmalonic acidemia，mmA0.2~3.6μg
实验室检查：所有患者血常规、尿液分析、血生化、肌酸激酶、血氨、乳酸检测正常，维生素B12水平均正常；血Hcy水平明显升高5例(25.4~127μmol/L)，1例正常(10μmol/L)。
所有患者均行腰椎穿刺脑脊液检查，颅内压、脑脊液常规、乳酸和病原学检查均正常，其中2例脑脊液蛋白稍高(0.50~0.78 g/L)；
所有患者尿有机酸分析(气相色谱-质谱联用分析，GC/MS)定量显示甲基丙二酸(28.7μg~86.5μg)，呈显著升高。尿MMA较对照值明显升高，病例1~5且伴HCY水平增高，排除相关继发因素，可诊断MMA-HC，病例6不伴HCY水平增高，诊断为单纯性MMA。
影像学检查：病例2核磁共振检查示双侧脑室旁轻度脱髓鞘、脑萎缩。病例3头颅MRI检查提示重度脑萎缩，脑实质未见异常。颈、胸椎MRI检查提示轻度脊髓萎缩。
病例4核磁共振成像(MRI)检查显示双侧顶叶、颞叶皮层下白质及侧脑室旁白质呈长T1、长T2信号，中央白质、皮质萎缩，脑室显著扩大。
病例1、5表现为弥漫性脑萎缩，病例6脑CT可见双侧苍白球低密度影，MRI检查可见双侧豆状核、内囊后肢以及双侧大脑脚呈长T1、长T2信号。
治疗与预后：病例1患者确诊为MMA-HC后，予腺苷钴胺1mg/d肌肉注射，疗程2周，出院时计算力、记忆力、定向力、理解判断力较前好转，肢体运动改善不明显；
出院后予腺苷钴胺肌肉注射，并用左卡尼汀(口服液)促进过量有机酸的排泄，1年后电话随访，智能较前好转，能够独自做简单的家务，未再出现癫痫发作。
病例2患者入院后复方三维B(Ⅱ)治疗，1周后开始予左卡尼汀治疗，疗程约10d后患者临床症状逐渐好转，精神症状、言语功能较入院时好转，双下肢肌力Ⅳ+级，疗程1个月后出院，出院时言语流利，智能大致正常，四肢肌力、肌张力正常，双侧病理征阳性；出院后给予腺苷钴胺肌肉注射及左卡尼汀口服液治疗，随访1年，生活能自理，未再出现癫痫发作。
病例3患者经口服维生素B12、叶酸、巴氯芬治疗1周后患者临床症状较前好转，认知功能较前好转，双下肢肌力远、近端均恢复到Ⅳ级，能下床较平稳行走，住院18d后出院，出院后嘱长期口服维生素B12、叶酸治疗并随诊；1年后随访患者生活自理，并能做部分简单的工作。
病例5因病情较重，轻度意识障碍，入院后予甲钻胺1mg/d肌肉注射、甲基四氢叶酸钙(6mg/d)治疗约1周后患者恢复良好，意识清楚；疗程40d后出院，出院时可以在辅助下行走，双下肢肌力Ⅳ-级，记忆力及语言恢复，未再出现癫痫发作；出院后嘱咐长期继续口服甲钻胺1mg/d、叶酸5mg/d，并坚持家庭训练，1年后随访，临床表现恢复良好。
病例4、6入院均以甲钻胺1mg/d肌肉注射，1周后全身情况均有不同程度改善，精神症状好转，智能较前明显好转，四肢肌力较前恢复，病例4病理征阳性。1年后随访，两患者全身情况良好，已基本恢复正常生活。
讨论：本研究的6例患者均以神经系统受累为惟一表现，无其他器官系统受累的证据。
神经系统症状按出现频率排列依次为精神症状(5/6)、意识障碍(1/6)、认知减退(6/6)、癫痫发作(3/6)、情绪异常(1/6)、双下肢无力(6/6)、病理征(3/6)。其中5例表现为多种神经精神症状，同时或陆续出现。
本研究6例患者均有双下肢无力，其中考虑3例双侧锥体束病变；另3例考虑为周围神经病变。代谢筛查发现高Hcy血症(5/6)，尿有机酸分析(气相色谱-质谱联用分析，GC/MS)定量呈显著升高，尿MMA较对照值明显升高，起病年龄11~43岁，平均起病年龄(23±11.367)岁，诊断迟发型MMA成立，其中5例伴HCY水平增高，诊断甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸尿症(MMA-HC)，1例诊断单纯型MMA。
迟发型MMA临床表现较为复杂，易造成漏诊、误诊。
除惊厥、运动障碍和智能损害三大主征外，还可出现精神症状，临床表现和影像学异常均无特异性改变，临床诊断相对困难，在临床工作中为争取早期诊断、早期治疗，若考虑为神经系统代谢性疾病可早期行尿有机酸分析等鉴别诊断措施。
治疗用药如维生素B12、叶酸、左卡尼汀、甲基四氢叶酸钙(6mg/d)等联合治疗可有效改善患者急性期临床表现，在上述6例患者中均用维生素B12有效，5例MMA-HC患者的治疗类型用药推荐优选腺苷钴胺，给药途径优选肌肉注射，经予积极处理后迟发型患者一般预后较好。
病例9：甲基丙二酸尿症伴高同型半胱氨酸血症患者脑出血
患者男性，20岁，学生，未婚。因“进行性智能减退1年，加重伴行走不稳10余天”于2017年11月21日入我院。
1年前患者无明显诱因出现反应慢、少言、近事遗忘，经常发呆，对已经发生的事情强迫性回想，病情呈进行性加重，但尚能生活自理，起初未予重视及诊治，后来在我市精神病院就诊，按“精神分裂症”予以“利培酮”等药物口服，强迫性回想略有改善。
入院前1个月出现不明原因呕吐，非喷射性，1d呕吐数次，呕吐物为胃内容物，曾于当地县医院对症治疗。
入院前10余天出现记忆力明显下降，有时大小便失禁，同时伴有行走不稳，双手不自主抖动，肢体无力，伴言语不清，反应迟钝，讲话语速明显减慢，举止迟缓，日常生活不能自理。
遂于当地县医院就诊，当时做头颅MRI示脑萎缩，脑CT未见异常，脑电图示中度异常，未明确诊断且未治疗。
患者随后曾于济南某医院就诊，仍未明确诊断，予以口服药物对症治疗约1周，智能下降、行走不稳等症状持续加重，故于我院就诊。
患者既往无高血压病史，无传染病史及其接触史，未到过疫源地，预防接种史按规定，无药物过敏史，无食物过敏史，无外伤手术史，无输血史，无偏食，无烟酒嗜好，无毒物、粉尘、放射性物质接触史，出生时足月顺产，无难产、宫内缺氧史，入学后学习成绩一般，初中毕业后进入技校读书，成绩不详。
其父母非近亲结婚，均健康，患者有1位姐姐，亦健康。
家族中无类似疾病患者，否认家族遗传病史。
入院体检：体温36.5℃，心率95次/min，呼吸20次/min，血压108/90mmHg，青年男性，发育正常，营养一般，表情呆滞，体检不合作，双肺听诊未闻及干湿性啰音，心律规整，未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未及。
神经系统检查：意识清楚，反应迟钝，尚认识家人，言语吐字不清，交流困难，不能按指令完成简单的动作，语速慢，左右手分不清，时间定向、地点定向差，对昨天及当天发生的事情没有记忆，100-7=？计算错误，MMSE评分12分。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，对光反射存在，近视力粗测不配合，眼球各方向运动尚可，伸舌居中，鼻唇沟及额纹对称，咽反射不配合，听力粗测不配合，四肢肌力IV级，肌肉无萎缩，肌张力稍高，膝腱反射（++），感觉检查不配合，肢体对痛刺激有反应，指鼻试验不稳，行走不稳，走直线不配合，闭目难立征阳性，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。
辅助检查：血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂等均正常，血甲状腺功能正常，肌酸激酶167.8U/L（正常值38.0-174.0U/L）,铜蓝蛋白0.19g/L（正常值0.2-0.6g/L），甲状腺过氧化物酶抗体36IU/L（正常值0-60IU/L），同型半胱氨酸（Hcy）＞80μmol/L（正常值0-15μmol/L），明显增高。抗核抗体提取物抗体（可提取性核抗原组合、A3谱）、抗中性粒细胞胞质抗体、肝抗原抗体谱、心磷脂抗体、梅毒螺旋体抗体、丙型肝炎抗体、乙型肝炎表面抗原、人类免疫缺陷病毒抗体均（-）。血乳酸1.83μmol/L（正常值0.70-2.10μmol/L）。血清维生素B12、叶酸浓度正常。血自身免疫性脑炎系列抗体阴性。
腰椎穿刺脑脊液清亮透明，压力150mmH2O（1mmH2O＝0.0098kPa），白细胞1×10^6/L（正常值0-10×10^6/L），蛋白定量175mg/L（正常值150-450mg/L），葡萄糖3.2mmol/L（正常值2.2-4.5mmol/L），氯化物125mmol/L（正常值120-132mmol/L），未检到细菌、隐球菌及抗酸杆菌等；脑脊液自身免疫性脑炎系列抗体阴性。
脑电图：中度异常。
入院后行头颅MRI平扫示：双侧额颞叶、海马萎缩，脑沟变深，脑回变窄，未见其他异常信号（图1）。
患者入院后查血Hcy明显高，考虑高Hcy血症，推测可能系甲基丙二酸尿症所致，予以口服叶酸、维生素B6、静脉推注甲钴胺（1mg/d）、补充液体电解质等治疗，做进一步检查，并外送标本到北京做尿有机酸分析、血氨基酸、肉碱、基因检测等。
患者病情稳定，未再加重，但无明显好转，住院6d自动出院。出院的第2天（2017年11月28日）突然出现右侧肢体抽搐，当时意识尚清，无明显肢体偏瘫，无发热，急到当地县医院就诊，急查脑CT示左侧颞顶叶、胼胝体等多发出血（图2），经住院保守治疗，应用脱水药、脑保护、抗癫痫等治疗，其间（2017年12月5日）复查脑CT（图3），示脑出血吸收期，嘱继续脱水降低颅内压、继续静脉推注甲钴胺（1mg/d），治疗半个月余，患者病情好转出院。
出院后继续肌肉注射甲钴胺（0.5mg/d）、口服叶酸、维生素B6、维生素B2等，多次电话随访，智能、行走均逐步好转。
2017年11月25日外送尿气相色谱质谱（GC-MS）检测尿有机酸（图4）结果：尿甲基丙二酸0.1838（是基准值0.001的183.8倍）；尿甲基枸橼酸0.1472（是基准值0.028的5.26倍）；尿丙酮酸0.0531（是基准值0.001的53.1倍）；尿2-甲基3-羟基丁酸0.0177（是基准值0.002的8.85倍）；尿蛋氨酸0.0017（是基准值0.001的1.7倍）。
血串联质谱（MS-MS）分析结果：血氨基酸：Hcy40.42（正常值5.00-20.00），谷氨酸130.73（正常值38.00-98.00），丝氨酸83.23（正常值26.00-67.00），蛋氨酸19.51正常（正常值2.80-25.30）。血酰基肉碱：丙酰肉碱（C3）10.90（正常值0.00-3.58），辛酰肉碱（C8）0.43（正常值0.00-0.21），癸酰肉碱（C10）0.92（正常值0.00-0.29），游离肉碱（C0）19.74（正常值10.00-37.50），C3/C0 0.552（正常值0.04-0.15），C3/C20.63（正常值0.01-0.24），C3/C16 11.72（正常值0.43-4.60），C8/C20.03（正常值0.00-0.02），C8/C160.46（正常值0.00-0.27）。
基因检测报告：检测患者MMACHC基因发现存在c.482G＞A（编码区第482号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致第161号氨基酸由精氨酸变为谷氨酸（p.Arg161Gln），为错义变异，同时检测了其母及姐姐，结果均存在此变异；患者及父亲1号外显子杂合缺失（delExon1），Exon1基因相对表达量分别为0.49、0.58，而其母亲Exon1基因相对表达量为1.03；另外2-4号外显子无缺失变异（家系谱见图5，基因测序图见图6-9；1号外显子检测结果见图10）。至此该患者确诊为MMAH Ccb1C型并发脑出血。
2018年1月29日（脑出血后2个月）患者于我院门诊复诊，自行步入，复诊时自诉已能与别人下象棋、生活能自理，检查：记忆力、计算力等智能明显好转，MMSE评分28分，完全自行行走，指鼻试验准确，闭目难立征阴性，右下肢肌力Ⅴ-级，其余肌力Ⅴ级，但复查血Hcy116.1μmol/L，仍较高，行脑部磁敏感加权成像（SWI）示左侧颞顶叶低信号（陈旧性出血灶，原出血灶已基本吸收）（图11），同时为查找出血原因，行脑磁共振血管造影（MRA）结果未见血管畸形和动脉瘤（图12）。
2018年3月1日复查血Hcy96.7μmol/L，较上次复查结果下降，3月10日电话随访其父，诉患者已能在超市上班，基本完全恢复正常。
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