血液的“背叛”引发多种老年病（一）
2014年，美国两家实验室不约而同地发现了同一个现象：70岁以上的人群中，10%左右都存在血液异常，学名叫“克隆性造血”，也就是说原本处于“阴阳调和”状态的众多血细胞，变成了以特定血细胞占据优势地位，而这些过度“克隆”的血细胞都携带突变。更令人惊讶的是，他们还发现这种血液系统的失衡让心脏病、脑卒中的发病几率近乎翻倍。
当波士顿大学医学院的Kenneth Walsh 2014年在一次医学交流俱乐部会议上获悉这一发现时，他兴奋得差点从椅子上掉下来。他多年一直研究的课题是循环系统的异常组织增生是如何促使心血管疾病发生的，但那次会议让他改变了研究方向，他给自己的实验室重新配置了设备，开始探究克隆性造血和心脏病之间的关系。2017年初，他的团队报道了第一个成果，揭示了克隆性造血是怎样阻塞我们动脉的。通过骨髓移植，用携带Tet2突变的细胞取代小鼠一些正常的造血干细胞，Walsh团队在小鼠身上重现出了克隆性造血。在小鼠从手术中恢复过来以后，给它们饲喂高脂/高胆固醇饮食。结果发现，这些携带突变基因的小鼠非常易于发生斑块，在仅仅9周的时间里，这些存在克隆性造血的小鼠就比野生型小鼠的斑块多了60%。
Kenneth Walsh并不是唯一一个被这种现象吸引的科学家，近年来，很多科学家都对此开展研究，找到了一些激发这种现象的突变，并且证据表明：克隆性造血是伴随衰老而来的一种普遍现象，比2014年那两家实验室得出的比例要高得多。甚至可以说，当我们老到一定程度，都可能会发生克隆性造血，从而威胁我们的健康，这不仅会增加我们心脏病的发生几率，很多其他疾病的发病几率也会增加，比如白血病。
正常情况下，我们体内有1万～2万个造血干细胞，它们绝大多数位于我们的骨髓里，每天分化出的新生血细胞达1000亿个。这些干细胞偶尔也会发生突变，每个细胞大约每十年就会获得一个突变。这种基因差错有些并没有什么影响，而还有一些却是“致命”的，将让突变干细胞乃至其整个谱系消失殆尽。但也偶尔有造血干细胞“中头奖”，获得了对自己有利的突变，从而让自己的子子孙孙数量大增。这些具有相同基因的细胞种群，或者说是克隆，在血液里变得极为丰富，这就是克隆性造血，在这类病人的血液中，一种克隆往往就可以占到所有血细胞的20%！
其实，克隆性造血这一现象被发现已经有数十年了，但是科学家们一直不清楚它对我们的健康有什么作用。这类超级“克隆”在20世纪90年代首次被发现可能是种常见现象，当时，加拿大蒙特利尔Maisonneuve-Rosemont医院的血液学家Lambert Busque及其同事在评估这种现象的流行程度，利用一种极其复杂但并不太精确的实验，他们发现：克隆性造血在老年女性中的发生率激增。但这在当时并未引起太大反响。
然而很快，更便宜的DNA测序技术出现了，这让快速筛查血细胞基因有了可能，由此便可提供异常克隆的证据。哈佛医学院的两位科学家——分子生物学家Steven McCarroll和血液/肿瘤学家Benjamin Ebert就是第一批进行这种尝试的人，他们也就是本文开头所提到的两家实验室的负责人。有趣的是，这两个团队一开始的目的完全风马牛不相及。
McCarroll团队想要弄明白生命早期出现的罕见突变是否会增加精神分裂症的发生风险。他们对超过1.2万瑞典病人的血样进行基因测序，其中半数是精神分裂症或者双相情感障碍患者，他们从测序数据中发现了成千上万的获得性突变，但问题是，这些突变基因并不是他们要找的对大脑有影响的基因，反而都是一些血癌相关基因突变！这让他们意识到，他们可能找到了比原本打算寻找的更重要的东西。
就在几百米外的布莱根妇女医院，Ebert团队也正在逼近同样的发现。Ebert和同事们想弄清楚的问题是：在血癌发生前，是否存在某种“癌前病变”，如果有的话，究竟有多常见？为了寻找问题的答案，Ebert团队研究了1.7万余人的基因测序数据，这些人都是糖尿病或心脏病长期研究的参试者，测序数据意外地揭示出了克隆性造血在疾病中的重要性。
2014年，这两家实验室分别发表了研究成果。
有趣的是，在结果发布前，两家实验室还曾对比过他们的实验记录。令他们倍感惊讶的是，彼此的数据是如此契合、一致。两个团队不约而同地发现：随着人体的衰老，克隆性造血的发生率猛增。50岁前，仅有1%的人会出现这一现象，而80岁以后，这一比例激增到12%~16%。据他们的论文报道：存在克隆性造血的人，突变往往发生在几个基因——TET2、DNMT3A以及ASXL1，而这些都是会刺激血癌发生的基因。
最近，关于克隆性造血的发生率研究又有了新进展。荷兰奈梅亨大学分子遗传学家Alexander Hoischen领导的研究指出：60岁以后，约有20%左右的人会出现克隆性造血。而来自冰岛的一个团队发现：85岁以后，这一比例将攀升到50%以上。另一个研究团队——来自华盛顿大学医学院的儿童血液病专家Todd Druley及其同事发现：“50后”到“70后”的女性，95%都存在克隆性造血。这些研究结果并不冲突，因为它们采用的测序技术灵敏度各异，Druley他们使用的测序技术非常灵敏，能识别出更小规模的克隆。
可见，克隆性造血很普遍，默默潜伏在人体血液中，但却并非无害。哈佛医学院的McCarroll和Ebert团队利用病人的完整健康记录，对克隆性造血与疾病的关系进行了梳理，结果发现：克隆性造血令血液系统恶性肿瘤的发生风险增加了10倍以上！这是多么巨大的风险增加！
然而，值得庆幸的是，从癌症绝对风险来看，增加并不大。携带克隆性造血的人，90%以上终其一生都不会罹患白血病，也就是说其风险等级类似于结肠息肉或者异常的痣。这些突变为什么没有大幅增加癌症风险？携带克隆性造血的人有上百万，为什么只有一部分发生了白血病？这还是个谜。
可以肯定的是，克隆性造血的杀人招数不止是白血病，它的套路还有很多，比如它能极大地影响动脉粥样硬化的发生发展，从而让人的全因死亡风险增加40%。可以说克隆性造血就类似于高血压或者糖尿病，都是心血管疾病的风险因素。
那么有没有什么办法能阻止克隆性造血致动脉粥样硬化的风险呢？答案或许就在于白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）抑制剂。在动脉粥样硬化发生过程中，巨噬细胞通过在动脉内膜聚集、加剧炎症而起到了驱动作用。克隆性造血小鼠的巨噬细胞并不比普通小鼠多，但是促炎作用却更大。在这些细胞泵出的炎症诱导分子中，有一种细胞因子的作用非常强力——IL-1β，它与克隆性造血小鼠的动脉粥样硬化关系密切。这提示了一种可能：靶向IL-1β或许能阻抑克隆性造血对动脉的影响。卡纳单抗（canakinumab）恰恰是这样一种抗体，它能拮抗IL-1β，据2017年8月的一项研究报道：在已出现过一次心脏病发作的患者中，该抗体能降低二次发作几率。但改善并不大，中等剂量卡纳单抗仅令风险降低了15%，很多患者并未从中受益。然而如果将该药用于克隆性造血患者，估计效果会更好。
血液系统的“背叛”带给我们的远不止血癌、心血管疾病这么简单。研究已经将克隆性造血与多种疾病联系了起来——慢性肺病、2型糖尿病、Sweet综合征（一种罕见的皮肤炎症性疾病）。这种血液系统的失衡还可能是很多衰老相关疾病的普遍因素，比如关节炎和肾病。没人知道为什么这些疾病常常在我们渐渐老去后“前来拜访”，但克隆性造血很可能就是这种现象背后的“罪魁”，很多慢性疾病过程也许都可以用它来解释。
参考文献：Science 2017;358:714-715