合成｜H1-受体Antagonist K-8986的合成工艺

引言

K-8986是组胺酶H1受体缬抗剂，用于治疗过敏性结膜炎，可以作为有效的眼药水成分。作为药物研究的要求，需要提供公斤级的活性药物组分（API）

Oshima等人开发了一个实用的制备该化合物的方法

该成果以Artical形式发表在OPRD上

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 药物合成路线

药物发现与合成路线，如下图所示：

以汇聚式进行合成，三步反应收率都良好。

如果进行公斤级生产，该路线主要存在的问题有：

1）化合物2在进行N-烷基化时，反应时间长，容易导致过多的副产物。控制氮单烷基化不容易，该反应更倾向于生成N,N-二烷基化（这是该反应的主要副产物）

2）在合成化合物6时，需要高的反应温度，以及通过色谱柱进行纯化。一方面导致能耗成本增加，另一方面也存在潜在的危险，同时色谱柱纯化不利于进行公斤级制备

3）关键化合物5通过酚4经过O-烷基化制备，其纯度难以控制

另外，化合物6的物理化学性质，导致其制备和纯化困难

1）化合物6的形态为不定型，为此，将其研究变成固体形态，将有利于保持其稳定性，同时有利于纯化

2）在pH = 6的时候，提高其水溶性超过1 mg/mL，才可以应用于眼滴液

因此，作者致力于研究并解决上述提出的问题

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成盐研究

一开始，作者首先研究目标化合物形成不同盐：盐酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硫酸盐、马来酸盐、fumaric盐

为了获得binary混合物，酸和底物6的比例为1:1至2:1，这是因为6中含有两个氮

研究表明，该化合物有些盐可以进行良好的制备，并且，成盐后，在人体环境（pH 5-6）溶解度得到极大提高。

作者对四种盐（硫酸盐、单延胡索酸酯、单顺丁烯二酸盐、二顺丁烯二酸盐）进行热重-差热分析，结果发现，单顺丁烯二酸盐和二顺丁烯二酸盐为佳。

接下来，为了研究那种盐最适宜作为药物，对这两种盐进行了稳定性、水溶性、纯度和吸湿性的分析，分析结果如图表所示：

在热稳定性和光稳定性方面，单顺丁烯二酸盐更稳定，而二顺丁烯二酸盐稳定性为中等。

对于吸湿性方面，单顺丁烯二酸盐没有，而二顺丁烯二酸盐非常吸湿性

另外，提纯纯化方面，单顺丁烯二酸盐不仅更容易纯化，并且性状等方面也较二顺丁烯二酸盐更佳

因此，经过这些研究，单顺丁烯二酸盐被选定为眼滴液的API

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优化探索

早期药物合成路线优化研究，

作者一开始，尝试优化药物合成路线

在甲磺酸酯7进行N-烷基化时，在甲醇溶液中采用10当量的哌啶，可以有效地提高反应时速率，将原来需要2天的反应缩短至2小时完成。同时，产物纯度也得到了提高。经过条件优化，副产物Imp A占比由3:Imp A = 66:34降低至94:6。

随后，3和5在DMF中，碳酸钾和碘化钾存在下，进行烷基化，生成化合物6，再和马来酸进行重结晶即可得到马来酸盐1，这免除了色谱柱纯化。在该反应过程中，由于原料中存在过量的哌啶，将会有副产物Imp B生成，并且该副产物在重结晶过程难以除去。

由于Imp B的存在，这将会影响API的质量，有可能导致药效下降等。

因此，有必要开发崭新的路线，以用于合成化合物6，并且该路线可以避免Imp B的生成。

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新路线

新合成路线逆合成分析

对于化合物6，作者进行逆合成分析如下：

哌啶片段可以通过C-N偶联进行合成

O-C片段，则是与3-氯-1-丙醇经过Mistsunobu反应进行制备

Mitsunobu反应

作者首先研究酚4与3-溴-1-丙醇进行Mitsunobu反应。在这个反应过程中，检测发现有三种副产物，分别为Imp C、Imp D和Imp E。这几个副产物在后续过程不容易除去。因此，作者对Mitsunobu反应进行了深入探索：

当采用3-氯-1-丙醇时，反应不在生成副产物C、D和E。

对于该反应的纯化，作者利用了化合物5溶解度低的特点，在甲醇和水或者甲醇溶液中，进行打浆处理，再经过过滤，即可除去反应的杂质。该反应中，三苯氧磷是最多的共产物，使用甲醇可以将其完全除去。采用这个方法，在公斤级规模，可以88%的收率和98%的LCAP纯度获得所需的化合物5.

哌啶的引入

为了引入哌啶片段，作者选择了便宜易得的N-Boc哌啶

化合物5和N-Boc哌啶在碳酸钾作用下，快速发生N-烷基化，期望化合物8为主产物。

经过反应条件优化，在DMF中使用1.25当量的KI，反应在90 ^oC进行4小时，即可完全转化为化合物8。进一步，优化后处理条件：在体系温度>70 ^oC时，加入水，缓慢降温至10 ^oC，并静置一小时，过滤烘干，即可获得期望产物8，收率98%，LCAP纯度98%。该步骤中，存在0.4%的副产物Imp F，这个化合物在后续反应过程中，不影响反应，并且可以有效除去，从而避免了对药物的影响。

随后，集中要就Boc基团的脱去

化合物8脱去Boc，可制备得到化合物9。在该步骤中需要考虑安全因素，因为Boc基团在使用酸性条件进行脱去时，释放二氧化碳和异丁烯

为了解决生成的气体这个问题，选择醇作为溶剂，并进一步研究对反应速率影响的因素：

详细研究表明，反应温度与HCl的含量对反应速率的影响最为显著。

实际操作中，4.2公斤化合物8在乙醇中加热至40 ^oC，随后加入6M HCl，随后，加入乙醇，重结晶制备化合物9，收率可达99%，LCAP纯度99.9%。

化合物6的制备

苯并咪唑10中的伯醇先转化为相应的氯代物，随后再与哌啶9进行偶联，制备所需化合物6

在制备化合物2的时候，后处理需要通过加水淬灭，同时进行溶剂更换（因为反应中用到THF），同时，过了的DIPEA使得反应复杂。为了克服这些难题，作者开发了新的方法：

首先，反应采用0.9当量的DIPEA，当反应完全后，向体系加入水和1.2当量的DIPEA；

分离有机相，随后经过溶剂更换，获得含化合物2的THF溶液

化合物9在中性的THF溶液中不溶解，为了促使C-N偶联反应发生，采用了THF和水的两相体系。

结果，经过优化后，API中的杂质Imp B含量降低至<0.1 LCAP；化合物6的纯度从88提高至99 LCAP；总收率由48%（从化合物2和5制备6）提升至87%（从化合物10和5制备6）

目标API1的放大生产

由前面的研究知道，dimaleate物理性质差：稳定性低，并且吸湿性高。

Monomaleate更稳定，为了避免dimeleate生成，在制备化合物6时，需要控制maleic酸的量。最终，选择0.95当量的maleic酸，完成了优化。在生产化合物1的过程中，发现这样可以在公斤级良好进行。

评述

最终，作者通过一系列的研究与优化，完成了K-8986（1）的简便、放大合成路线。基于热重-差热分析，确证了monomaleate盐为最适宜API形式。

并且，作者通过一系列研究，完成了多种副产物的控制与除去，保证产品纯度与收率。

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