转移性癌症是指已从原发位置扩散到身体其它部位的癌症，临床上很难对其进行治疗，防止癌细胞转移一直是癌症治疗中十分重要的一步。随着近几年对微环境研究的不断深入，研究人员已经了解到，狡猾的癌细胞会在扩散之前，向远端部位发出信号，接收到信号后的器官会为癌细胞的“大驾光临”做好准备，那么捕捉以及调控这些信号对于遏制癌转移显然十分有利。美国国家癌症研究所（NCI）的Rosandra Kaplan博士在2005年发现了这些“待命”地点，这些地点也被称为转移前微环境（pre-metastatic niches）。在Kaplan博士团队的一项新研究中，他们发现经基因工程改造后的髓系细胞一改往日被癌细胞利用的状态，可以将抗癌信号精确传递给可能发生转移的部位。利用这种髓系细胞治疗后的肿瘤发生缩小，并能防止癌症扩散到身体的其它部位，而且与化疗的联合使用实现了小鼠的持久治愈。这项研究于3月24日发表在Cell上。
来源：Cell
研究使用了横纹肌肉瘤小鼠模型来探究转移前微环境中的免疫细胞如何响应远端原发性肿瘤的生长，横纹肌肉瘤是一种经常转移至肺部的儿童肌肉癌症。在小鼠腿部肌肉形成肿瘤后和肺部发现癌细胞之前，研究人员观察到髓系细胞群的数量显著增加，而具有杀伤癌细胞功能的T细胞却很少。
来源：Cell
转录分析发现，与未荷瘤小鼠相比，荷瘤小鼠体内与自适应免疫细胞招募和激活相关的基因显著上调，表明在转移前阶段的肺中，免疫应答被激活。此外，许多与免疫抑制相关的基因表达也发生了上调，也就是说，在转移前阶段，肺部的抗肿瘤免疫力被抑制了。
来源：Cell
而其中关键的免疫抑制基因在髓系细胞中高度表达，这表明转移前微环境中的大量髓系细胞发挥着免疫抑制的调控作用。当髓系细胞检测到威胁时，通常会产生IL-12刺激并激活其它免疫细胞。但是，在肺部转移前微环境中的髓样细胞却发出了驱使抗癌免疫细胞停止作用的信号，这就使得癌细胞在扩散时能够在扩散部位快速生长，髓系细胞显然是改变这种不利调控的关键细胞。研究团队利用基因工程技术为小鼠的髓系细胞增添了能分泌IL-12的转基因，改变了髓系细胞传递的信息。这些基因工程化的髓系细胞（GEMy）在小鼠原发肿瘤和转移部位产生了IL-12，而且GEMy在转移前微环境中招募并激活能杀灭癌细胞的免疫细胞，并减少了抑制免疫系统的信号。与仅接受载体的对照组小鼠相比，IL12-GEMy治疗后，荷瘤小鼠肺部的转移信号显著降低，而且与未经IL12-GEMy治疗的小鼠相比，寿命也显著延长。在高侵袭性胰腺癌肝转移模型中，研究人员也观察到了相似的治疗结果。IL12-GEMy治疗可限制转移并延长小鼠的生存期（来源：Cell）此外，结合化疗、手术或T细胞转移疗法可使IL12-GEMy的疗效更强。其中，在荷瘤小鼠接受IL12-GEMy治疗的前两天给予其单剂量的化疗，可实现持久的治愈（>100天）。而且化疗和IL12-GEMy的联合使用可以防止癌症复发。当研究人员将癌细胞重新引入通过联合治疗治愈的小鼠中时，并未形成肿瘤，这表明联合治疗可长期维持机体对癌细胞的免疫记忆。
与肿瘤特异性CD8 + T细胞过继转移或化疗预处理结合，可增强IL12-GEMy并产生长久的肿瘤特异性免疫记忆（来源：Cell）
为了将这些发现转化到人类细胞，研究人员利用实验室培育的人类细胞构建了IL12-GEMy，并证明了人IL12-GEMy能显著增加淋巴细胞IFN-γ的分泌。
人IL12-GEMy的制造（来源：Cell）
研究小组计划首先在成人癌症患者临床试验中测试IL12-GEMy的安全性，如果安全，则逐步在未成年癌症患者中进行测试。当然，IL12-GEMy疗法还有很多问题需要深入了解，例如IL12-GEMy的归巢模式、疗法在人和小鼠中的反应是否相似以及IL-12是否会在患者中引起副作用等。未来这种重新平衡癌症中失调的转移微环境，改变癌细胞与髓系细胞“通话”的新型细胞疗法也有希望应用到其它免疫细胞中。[1] Sabina Kaczanowska et al. Genetically engineered myeloid cells rebalance the core immune suppression program inmetastasis. Cell (2021)[2] Engineered immune cells deliver anticancer signal, prevent cancer from spreading（来源：NIH）
