研究目标：验证辅助运动区（SMA）的功能性近红外光谱介导神经反馈（fNIRS-NFB, functional near-infrared spectroscopy mediated neurofeedback）促进脑卒中后步态和平衡恢复的假说。我们采用3米定时站起-走（TUG）测试，对54名日本患者进行了双中心、双盲、随机对照试验。研究方法: 皮质下卒中患者在发病后12周以上出现轻度~中度步态障碍，使用fNIRS-NFB在步态和平衡相关运动想象中进行6次SMA神经反馈干预。参与者被随机分配到干预组（REAL组：28名患者）或安慰剂组（SHAM组：26名患者）。在REAL组中，fNIRS信号包含了参与者的皮层激活信息。主要结果体现在干预后4周的TUG改善。研究结果:相较于SHAM组，REAL组在TUG测试中表现出更大的改善。只有REAL组的SMA激活以及静息状态下SMA与腹外侧运动前区的连接显著增强。研究未发现在fNIRS介导的神经反馈干预中的不良反应。研究结论：在运动想象任务中，使用fNIRS神经反馈干预SMA，可调节SMA及其相关网络来增强卒中后步态和平衡恢复。证据分类:本研究提供了第III类证据，表明对于皮质下卒中的步态障碍患者，SMA神经反馈干预可改善TUG时间。卒中后步态和平衡功能障碍影响整体生活质量，即使在康复后，20-30%的患者仍不能独立行走。研究表明，大多数恢复发生在发病后的头12周内，此后恢复有限。基于神经网络的实际重组对中风后功能恢复至关重要的研究结果，促进塑性重组的神经调节是一个可行的研究目标。神经反馈是一种神经调节技术，患者通过大脑活动反馈，学习如何调节他们的神经活动，因为它的安全性和便携性，功能性近红外光谱介导的神经反馈（fNIRS-NFB）对脑卒中后患者可能是一种很有希望的技术。先前的小规模试点研究已经揭示了fNIRS-NFB在上肢康复中的可行性和有效性。在神经调节中，目标皮质区域是根据期望的效果来选择的，例如外侧运动区用于治疗上肢功能障碍，因此，预先确定步态和平衡恢复的适当目标是至关重要的。在参与步态和姿势调节的各种神经结构中，15项先前的研究证明了大脑皮层，特别是辅助运动区（SMA）的重要作用。我们采用3米定时站起-走（TUG）测试，对54名日本患者进行了双中心、双盲、随机对照试验，验证使用fNIRS-NFB促进SMA可增强姿势和步态恢复的假设。本文发表在Neurology杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。这项双中心、双盲、随机、对照研究是探索性研究的一部分，该项目旨在研究fNIRS-NFB治疗神经系统疾病的可行性和疗效。该项目包括四个平行随机对照研究，针对不同的症状和疾病，采用不同的干预方法。在这里，我们报告了针对卒中后步态障碍的研究。在这项研究中，我们从日本大阪的大阪大学医院（MM）和森野医院（HF）招募了第一次患有脑卒中偏瘫步态障碍患者。我们纳入了年龄在20-85岁之间的患者，他们第一次出现皮质下缺血性或脑实质内出血性卒中并伴有偏瘫，并且在卒中发作后超过12周。排除通过简易精神状态检查（MMSE）评分<20，严重颈动脉（>90%）或脑内狭窄（>75%），可能干扰理解检查者指示的注意力缺陷，单侧空间忽视，大的皮质病灶（>1/3的大脑中动脉区域），不稳定的一般情况，或头皮皮炎的严重感染，孕妇或哺乳期妇女，以及主治医师认为不符合本研究条件的患者(图1）。
在筛查的325例皮层下脑卒中患者中，57例符合本研究条件的患者被随机分配到REAL组和SHAM组。其中三名患者没有完成干预。最后，采用REAL组28例患者和SHAM组26例患者的数据进行分析。
实验设计
入组后，评估患者的临床背景和基线特征，包括年龄、性别、发病持续时间、病灶侧和部位、认知状态（MMSE）和偏瘫侧。入选患者由一位作者（KK）随机分为REAL组和SHAM组，作者不参与干预和评估。两组患者均接受常规康复治疗
每周至少干预5天。每天的治疗时间长达180分钟，包括至少60分钟的物理治疗或职业疗法。我们没有规定精确的方法或技术，但负责的治疗师为每位患者优化了治疗。随机分组后，分别在神经反馈干预前（PRE）、干预后即刻（POST1）和干预后2周（POST2）对患者进行临床评估。两组患者均接受6个疗程（每周3次，共2周）的步态和平衡相关运动想象神经反馈训练（图2A）。采用TUG、功能独立性测量（FIM）、Fugl-Meyer运动评估（F-M）、Berg平衡量表（BBS）和步态速度对患者进行纵向评估。在临床评估时评估主观和客观不良反应，并回顾性查阅病历。
B：fNIRS通道排布，覆盖SMA (Ch21、22、28、29)，用于实时处理和计算反馈信号。C：实验设计示意图，参与者坐在椅子上，执行与步态和平衡相关的运动想象任务。简单地说，每个神经反馈环节包括一个10分钟的指导，然后是神经反馈训练。在每一阶段的开始，实验对象观看一组对动觉运动想象任务进行10分钟的视频指导，其中包括“从椅子上站起来，踩两次”任务和“沿着走廊走”任务。采用fNIRS-NFB系统进行SMA激活的神经反馈训练。用滑窗一般线性模型(GLM)对测量的氧合血红蛋白信号进行实时处理，并计算与任务相关SMA激活变化的t值作为反馈信息。要求患者对这两项任务进行动觉运动想象，并尽可能保持SMA处于高度激活状态。REAL组的患者可以得到代表他们自己SMA激活的信息，而SHAM组的患者得到的信息代表其他参与者的预先记录的激活状态。因此，SHAM组无法学习如何调节皮层活动。反馈任务包括16次重复的5秒试验，伪随机间隔从8到16秒。两组患者都进行了完全相同的训练程序，并且实验人员、患者和评估人员不知道患者的分组情况(双盲)。
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主要指标为TUG时间的纵向变化，次要指标为FIM、F-M、BBS和步速。除临床测量外，对无禁忌症的患者进行干预前后静息状态功能磁共振成像（rsfMRI）检查。我们还使用fNIRS在第一次和最后一次神经反馈时测量的运动想象任务中相关皮质激活来评估干预相关皮质激活的变化。在每次培训课程结束时，通过面谈进行评估主观不良反应，包括头痛或昏厥。此外，我们通过回顾从登记到实验结束中的临床评估医疗记录，收集跌倒、疼痛反馈（包括关节痛、头痛或腰痛）和其他可能的不良事件的数量。简言之，我们使用了fNIRS系统（OMM-3000；岛津公司，京都，日本），使用氧合血红蛋白（OxyHb）信号的变化代表皮质激活的变化。fNIRS的测量和干预是由训练有素的研究人员（HO、YK和YH）进行的。以4Hz频率在额顶叶头皮上放置50个通道，测量皮层活动（图2B和C）。因为我们包括了左右两侧病灶的患者，所以在数据分析之前，所有来自左侧病灶患者的成像数据都进行了水平翻转处理，因此受影响的半球变为了图像的右侧。对于神经反馈，使用基于自适应GLM的分析和20s滑动时间窗进行任务相关信号变化的实时估计。反馈条的高度和颜色，代表着覆盖SMA的4个通道（Ch.21、22、28和29）的最大t值，并记录每个病人的平均反馈信号值。使用在MATLAB上运行的内部开发程序，对运动想象相关的皮层激活变化进行分析。使用第一个和最后一个（第6个）神经反馈session的数据，进行双尾单样本t检验，以检测与想象相关的皮层激活。我们还使用双尾非配对t检验对神经反馈相关的皮层激活变化进行组间比较。统计显著性设定为：FDR-校正q<0.05。在显著的通道中，我们还进行了基于通道的Pearson相关分析，分析皮质激活变化与临床改善之间的关系。MRI结构像数据用于fNIRS通道配准和病灶配准，并获得rsfMRI数据以确定神经反馈是否能调节静息状态的功能网络。通过解剖扫描确定病灶位置，并手动生成单个病灶Mask。所有rsfMRI图像分析均使用CONN-fMRI功能连接工具箱v17进行(http://www.nitrc.org/projects/conn)。为了揭示神经反馈相关的网络变化，我们研究了个体SMA种子连接变化的组间差异。我们还研究了与SMA种子连接改变和临床改善显著相关的皮质区域。显著性阈值为：未校正p<0.001，团块水平FDR校正q<0.05。使用IBM SPSS版本24对临床测量进行统计分析。使用G*Power和先前研究的数据估计统计效力和先验样本量，该研究调查了fNIRS神经反馈对卒中后上肢轻瘫的影响。我们计算了两组比较的效力大小（d）为0.85，最小样本量为46（每组23），具有双尾效应α 0.05和统计效力（1-β) 为0.80。我们无法估计检测临床显著改善所需的样本量，因为这是第一个研究fNIRS-NFB对卒中后步态障碍影响的探索性研究，并且卒中患者的最小临床重要差异（MCID）尚未确定。为了估计fNIRS NFB的临床影响，我们使用卒中研究中最大的最小可检测的TUG变化进行了事后分析--8.0秒。我们采用卡方检验来调查组间取得8s以上改善的差异。我们还计算了fNIRS-NFB干预对TUG无显著改善者的绝对风险降低指标，并计算了实现TUG临床显著改善所需的治疗次数。采用非配对t检验（连续测量）和卡方检验（分类测量）比较各组间的基线特征、平均反馈值和平均每日治疗时间。由于参与者的发病后持续时间分布广泛，因此还比较了早期干预组（发病后150天内登记）和晚期干预组（发病后150天登记）的基线特征。我们还对主要结果(TUG)和次要结果（BBS、步态速度、F-M和FIM）在术前和术后之间进行了非配对t检验，以确定随着时间的推移，神经反馈干预是否对功能恢复有增强作用。接下来，以组别为被试间因素，以时间（评估期）为被试内因素，进行重复测量协方差分析（RM-ANCOVA）。在这些调整后的模型中，组与时间的交互作用结果表明，随着时间的推移，组与组之间的神经反馈是否不同。必要时，使用Greenhouse–Geisser校正法对p值进行球形校正。RM-ANCOVA将发病后持续时间和患者年龄作为协变量纳入分析，这可能会对功能恢复产生混杂影响。当观察到显著的交互作用时，进行组内事后t检验，比较POST1与PRE1和POST2与PRE。患者招募时间为2013年11月15日至2016年1月15日。共有325名首次卒中患者接受了筛查，57名患者符合资格标准。随机分组后，3名患者在干预开始前或开始时拒绝参与。因此，共有54名患者参与（REAL组n=28，SHAM组n=26）（图1）。基线临床特征见表1。两组患者均接受习惯康复干预，平均反馈信号值为(2.1±0.79)和(1.8±0.67)。42名患者（77.8%）在发病后150天内开始干预，12名患者（22.2%）处于慢性期。
发病时间:早期组为113.57±18.21，晚期组为1341.79±881.59。早期招募和晚期招募患者的基线特征除了脑卒中发病时间和每日治疗时间外，均无显著差异。然而，干预早期和晚期患者的平均康复时间没有组间差异(早期:REAL vs. SHAM, 140.6 min vs. 132.8 min, p = 0.281;晚期:REAL vs. SHAM, 100.08 min vs. 96.00 min, p = 0.71)。由于早期和晚期干预患者在步态和平衡特征方面具有相似的基线状态，因此随后对全部样本进行分析。病灶部位分析显示，参与者的病灶主在锥体束（图3A）。
图3 两组患者步态相关临床测量的病灶位置和纵向变化
A: 病灶位于放射冠、内包膜和脑干水平的皮质-脊髓束。
B,C:3米TUG时间在REAL组显著改善，而SHAM组没有，时间过程和干预之间有显著的交互作用。
D,E: BBS评分仅在REAL反馈组有所提高，时间进程与干预之间存在显著交互作用。
步态和平衡障碍、日常生活活动和运动障碍的临床测量结果如表2和3以及图3B和3C所示。
如表2所示，从PRE到POST2, TUG改善有显著的组间差异。组间差异为7.33s。组间绝对值差异为7.33s ，治愈率差异为7.89%。RM-ANCOVA分析显示，时间主效应显著、时间（功能恢复模式）和干预（神经反馈状态）之间的交互作用显著。组内事后分析显示，与PRE相比，REAL组的TUG仅在POST1和POST2有显著改善(两组分别p < 0.001)，使用Bonferroni方式进行多重比较校正。RM-ANCOVA分析显示，尽管时间的主效应不显著，时间与神经反馈干预之间存在显著的交互作用，REAL组BBS改善更大（表2，图3D和E）。组内事后分析显示了显著的纵向改善，尽管在REAL组效果更强。时间对步态速度有显著影响，但时间和干预之间的交互作用不显著。组内分析显示，纵向改善显著。FIM和F-M均未观察到超时效应或组间时间效应(RM-ANCOVA)。在使用先前提出的最小可检测到的TUG变化来调查干预后临床改善的事后分析中，REAL组28名患者中有15名（53.6%）改善超过8秒。而SHAM组26例中只有5例（19.2%）达到8s以上。神经反馈干预后无显著改善患者的绝对风险降低为34.4%，需要治疗的人数为2.91。由于第六次（最后一次）神经反馈治疗不可用，一名来自REAL组的患者被排除在外。在比较第一次和第六次（最后一次）神经反馈时，行走想象中的皮层激活表明，REAL组中未受影响的SMA显著增加（Ch.21和22，t52分别为2.98和3.15），然而，两组在站起想象期间的皮层激活变化均未达到统计学意义。组间比较显示，在未受影响和受影响的SMA中，神经反馈干预介导的行走想象相关皮层激活变化存在显著差异（图4A）。在未受影响的大脑半球观察到BBS改善和SMA激活变化之间的存在显著相关（Ch.21，r=0.28，p<0.05，图4B）。对29名参与者进行rsfMRI分析（REAL组14名，SHAM组15名）。REAL组显示双侧SMA与受影响扣带回和未受影响额下回（IFG）的连通性增加。回归分析显示，双侧SMA和未受影响IFG之间静息状态连通性的变化与BBS评分的改善相关。
图4 神经反馈后与步态图像相关的皮层激活和静息状态连接的改变，在神经反馈干预后，皮层激活变化有显著的组间差异。
A：fNIRS神经反馈干预促进了步态图像相关的SMA激活。B：临床平衡能力的改善与个体步态相关的皮层激活变化显著相关，提示SMA对平衡能力的影响。C：静息态fMRI分析显示，通过神经反馈增强了SMA和几个运动相关皮层区域之间的功能连通性，包括受影响的前扣带回和未受影响的额下回(IFG)。D：SMA和未受影响的IFG之间的静息状态功能连接变化与个体平衡改善显著相关。所有参与者均未报告与设备或神经反馈干预相关的不良反应。每组有13名患者报告主观疼痛，包括肩痛、头痛和腰痛，但所有症状在参与本研究前均已出现；没有人报告干预后症状恶化。REAL组5例跌倒，SHAM组8例跌倒9次，无骨折、脑外伤等严重继发并发症。其他报告的不良事件包括感染、皮肤反应和血管事件，但没有一个与干预有关，两组之间没有显著差异。这项探索性双盲随机对照研究旨在评估神经反馈干预步态相关运动想象相关SMA激活的临床疗效，以增强卒中后步态和平衡障碍的恢复。我们的数据提供了III类证据，揭示了新的神经调节对首次皮质下卒中患者的可能影响，这些患者有轻度到中度的步态和平衡障碍。总之，我们的研究结果表明，fNIRS-NFB（神经反馈）通过调节SMA和相关功能网络增强了卒中后的步态和平衡恢复。虽然还需要进一步的研究来证实我们的发现和临床影响，但本研究表明，fNIRS神经反馈治疗在伴有步态和平衡障碍的脑卒中患者的可行性和有效性。
