杂合抗菌药物成研发新热点

二是将作用机制不同的两类化学结构体通过能被特定酶水解的连接基团组合在一起成为药物,该药物在体内被酶水解后形成与不同靶标结合的药物,称为双重作用的前药。如1999年上市的抗感染药物达福普丁-奎奴普汀(商品名辛内吉),它是由70%的大环内酯类达福普丁(dalfopristin)和30%的环肽类奎奴普汀(quinupristin)所组成的复方冻干粉制剂。达福普丁和奎奴普汀为链阳性菌素A和B经过化学修饰分别得到的衍生物。辛内吉对细菌核糖体通过不可逆的阻断作用而抑制其蛋白质合成,其中,达福普丁与细菌核糖体50S亚基中的蛋白质L10L11紧密结合,从而改变了L10和L11的空间构型,这种构型可增强奎奴普汀对蛋白质L24的亲和力,形成稳定的奎奴普汀-核糖体-达福普丁三维空间复合物。这种协同作用使细菌肽链合成后不能输出而聚集在肽酰转移酶部位,最终导致菌体细胞内游离tRNA耗竭致使菌体细胞死亡。由于这种协同作用,达福普丁-奎奴普汀的抗菌活性要比单一组分高出100倍以上,使单一组分时的抑菌作用变为杀菌作用,也使细菌对达福普丁-奎奴普汀产生耐药性的几率大大降低。目前达福普丁-奎奴普汀主要用于由多重耐药的革兰氏阳性菌引起的严重感染。