【文献快递】伽玛刀放射外科毁损腹中间核治疗震颤后的脑神经连接体:马赛-洛桑放射生物学研究方案
《Stereotactic and Functional Neurosurgery》杂志2021年3月8日在线发表瑞士和法国的Constantin Tuleasca, Tatiana Witjas, Marc Levivier,等撰写的《伽玛刀放射外科毁损腹中间核治疗震颤后的脑神经连接体:马赛-洛桑放射生物学研究方案。The Brain Connectome after Gamma Knife Radiosurgery of the Ventro-Intermediate Nucleus for Tremor: Marseille-Lausanne Radiobiology Study Protocol 》（doi: 10.1159/000514066. ）。
特发性震颤(ET)是最常见的运动障碍。脑深部刺激是目前治疗耐药性震颤的金标准，其次是射频损损。伽玛刀（GK)立体定向放射外科被认为是一种微创的选择。大多数治疗都是针对同一个靶区，即丘脑腹中间核(Vim)。主要目的是在结构和功能水平两方面，评估临床反应与神经影像学改变的关系。所有的GK治疗都在我中心使用Guiot方法靶向和130 Gy的辐射剂量进行。MR神经成像方案包括结构成像(T1加权和扩散加权成像[DWI])、静息态功能MRI和18F -氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描。在小脑-丘脑-皮质束水平(使用基于Vim回路的先验假设:运动皮层、同侧Vim和对侧小脑齿状核)和全脑水平(没有先验假设)研究神经成像变化。该方案旨在使用现代神经成像技术研究GK毁损Vim治疗震颤的 放射生物学，与临床效果的关系，特别是对ET（特发性震颤患者。总的来说，使用这种方法，病人的选择可以基于特定的大脑连接体轮廓。立体定向放射外科(SRS)是Lars Leksell在20世纪50年代初发明的，最初是作为治疗功能障碍的主要工具。后来，在1968年，Leksell发明了伽玛刀(GK)，这是一种使用钴-60辐射源的SRS工具。目前，GK的临床应用包括良恶性肿瘤、血管畸形、功能障碍(包括精神疾病)等。作用机制因治疗情况而异。在有功能障碍的特殊情况下,GK使用高剂量针对特定的解剖点,比如丘脑腹中间核（ventro-intermediate ，Vim)核,内囊前肢,或三叉神经,而针对较大的区域(如癫痫病灶),则剂量要低得多。因此，作用机制可能进一步不同。特发性震颤(ET)是最常见的运动障碍。关于ET，有几种病理生理学理论。最常见的一种认为震颤是由小脑-丘脑-皮质轴内异常振动（abnormal oscillations ）产生的，对应于运动皮层、同侧丘脑区(如Vim)和对侧小脑齿状核。耐药性ET可受益于标准深部脑刺激或立体定向射频损伤。作为一种微创的替代方法，SRS在过去几十年中已经被成功地应用。最近，出现了产生磁共振控制热凝的高强度聚焦超声。大多数外科手术都是针对同一个靶区，即Vim。然而，一些作者也主张使用（网状结构前部丘脑下方的）未定区（the zona incerta）,具有良好的临床效果。GK毁损Vim治疗震颤的主要局限性是无法预测1年的MR信号（signature)。重要的是，中位时间为3个月后，达到1年，缺乏对放射生物学效应的了解，随着临床的进步。因此，更好地了解放射生物学效应可能会提高我们产生更好临床结果的能力。方法协议标题和正式批准该方案的法文名称是Evaluation des prédicteurs de la réponse clinique et radiologique à la radiochirurgie Gamma-Knife dans le traitement par thalamotomie du VIM，英文名称是Gamma Knife response predictive (GARP)(预测伽玛刀反应）。纳入该方案的第一个患者于2014年9月在法国马赛CHU Timone接受治疗。协议正在进行中。它已经得到了CHU Timone道德委员会的正式批准ID-RCB: 2017-A012492017年9月12日，参考方法CNIL-MR-03获得了法国巴黎的正式批准。研究目标和目的本协议的主要目的是评估的临床反应在 GK毁损Vim治疗震颤(尤其是治疗原发性震颤),在神经影像学的变化关系,在结构和功能水平,还与遗传分析,生物钟的细节,同时治疗,相伴的发病率pretherapeutic MRI大脑年代,或震颤表型。这种方法可以提取丰富的信息，以最低的患者依从性。次要终点是临床旁方面(见下文)在时间和幅度方面对放射反应的影响。研究设计我们的方案是前瞻性的、干预性的、单组和双个等中心点（bicentric）。所有SRS治疗均在马赛大学医院(CHU Timone;瑞吉斯教授)。在法国马赛对临床和遗传数据进行了分析。在瑞士洛桑，神经影像数据被盲目地分析。预计将登记100个病例。纳入标准(表1，上半部分):能够给予书面知情同意并参加随访的震颤患者(ET，帕金森起源，混合，Holmes，多发性神经病背景，多发性硬化症患者)，潜在的医学共病，高龄，或拒绝Vim深部脑刺激术。排除标准(表1，下半部分):进行脑MRI检查有禁忌证(心脏起搏器)，不能提供书面知情同意书，拒绝参加试验的患者，既往因患有震颤接受过对侧Vim手术。表1。表1.患者纳入和排除标准纳入标准能够提供正式的承诺书和出席所有随访门诊（至少在3,6,9和12个月要在期间就诊）我们医院的运动障碍神经科医生根据临床病史和体检，证实特发性震颤或其他类型的震颤诊断充分试验后有药物耐药性18岁到80岁对DBS或射频丘脑毁损术有内科禁忌证MRI上Vim丘脑区域明显排除标准既往有卒中或癫痫病史，以排除无关的联络表现既往对侧立体定向放射治疗（SRT）MRI常规禁忌证，包括非MRI兼容的设备，如心脏起搏器妊娠或哺乳脑肿瘤明显有认知损害，最小精神状态评估得分<24分不管以任何理由无法提供同意书既往在基底节区域接受过手术或放射外科治疗
以Vim 为GK靶区所有病例陡由最后那位作者单方面使用立体定向成像(MRI和CT)进行靶向手术。Guiot图(见图1，左)置于AC-PC线上方2.5 mm处，距第三脑室壁外侧11 mm处。采用独特的4毫米等中心。所有患者的处方剂量为130Gy。阻挡射线束通路以形成朝向内囊的梯度(见图1，右)。x坐标根据GK治疗前一天获得的非立体定向弥散张量成像上的内囊确切解剖位置进行相应微调。
图1.用Guiot图进行GK靶向Vim ，将两个等中心点放置在相同的立体定向坐标上，具有不同的权重和封堵方式(a)；GK毁损Vim (b)后1年经典MR显像;基于体素的形态测量图解作为结构数据分析(c);静息态功能磁共振成像作为功能数据分析(d)，两者(c, d)与临床效果和震颤评分改善相关。Vim, 腹内侧核;GK,伽玛刀。临床评价标准震颤的严重程度总是由第二作者评估,使用标准的震颤评分:Bain问卷,包括日常生活的活动等项目,Fahn-Tolosa-Marin震颤评定量表(所治疗侧手的震颤评分),和震颤研究小组特发性震颤评级评估(TETRAS,头部震颤)。采用生活质量问卷(QUEST)。还记录下震颤改善的确切时间。Mattis痴呆评分也被评估。临床辅助评估（Paraclinical Evaluation）神经影像学评估所有神经影像都从(德国慕尼黑西门子)Skyra TrioTrim的3-T MRI扫描上获得。结构成像包括:T1加权成像(T1, TR/TE = 2300 /2.03，反转时间900 ms，各向同性体素为1 mm3, 192层)和弥散加权成像(DWI, 64个梯度方向，b = 1000 s/mm)。通过静息状态功能磁共振成像:T2 *三快速回波平面成像进一步获得功能神经影像学。(BOLD的对比,钆剂注入之前,TR / TE = 3.3 s / 30 ms / 90度,体素的大小4x4x4 mm3,和300卷/主体[subject])采集,采集的10分钟期间,在没有任何明确的外显任务(explicit task)。目前正在使用几种方法，包括独立成分分析(图2a)和种子到体素连接(图2b)。
图2 。A图示一个独立成分分析方法，与正在生成的几个网络(上半部分);此外，统计上显著的网络(运动网络，小脑脑叶6，图示，左下方)与视觉外纹庄皮层簇(右下方)相互连接;使用治疗前和治疗后的震颤评分进一步的统计分析，并从这些相关的簇中提取值。B图示种子到体素连接:VLV簇(Morel命名法，左侧)是从使用特定患者数据的弥散张量成像数据中提取出来的，针对每个患者;VLV与大脑其他体素的连接是单独进行的，每个患者获得一个连接图(右);作进一步的组分析。使用集成的PET/CT相机进行18F-FDG PET扫描。将150mbq活性的18F-FDG予以静脉注射，在清醒和休息状态下，在安静的环境中闭上眼睛，如之前所报道的。在注射后30分钟开始图像采集，15分钟后结束。使用期望最大化算法的有序子集重建图像，并使用CT传输扫描校正衰减。具体来说，每个患者在GK治疗前后都接受18F-FDG PET扫描，条件与对照组的健康受试者相同。(Discovery ST;GE Healthcare, Waukesha, WI, USA)PET/CT相机，轴向分辨率为6.2 mm，允许47个3.27 mm层厚的连续大脑横切面。分别在清醒和休息状态下静脉注射18F-FDG (150mbq)，在安静环境中闭上双眼。30分钟后，在15分钟内采集图像。重构参数为5个迭代和32个子集，使用期望最大化算法有序子集，并与CT传输扫描进行衰减校正。FDG PET效用是通过观察性研究(比较治疗前和治疗后的状态，也与健康受试者对比)来表征GK治疗的ET患者的葡萄糖代谢和代谢连接方面的PET变化。其他临床辅助检查除了神经影像评估外，还进行了其他几项检查。我们总是获得血液样本进行遗传分析,时间生物学的细节(白天治疗的时刻),伴随的治疗(SRS治疗时和在接下来的几个月),伴随的疾病状态(糖尿病和心血管问题),和治疗前 MRI大脑状态(腔隙性梗死和脑萎缩)。随访时间分别在6个月和12个月以及之后每年进行一次临床和放射影像学评估。神经影像学的相关性主要的神经影像分析包括基于体素的形态计量学(用于结构成像)和静息态fMRI和代谢PET方法，以便能够将临床改善与神经影像变化联系起来。当前的状态该试验目前正在进行中。目前已经包括了100多例不同程度的(ET和帕金森)震颤的病例。第一部分集中在ET患者，有一个统一的疾病。这部分目前也正在招募登记患者，升级病例数量。讨论主要的挑战是使用复杂的计算方法，以便能够提取与临床效果相关的结构和功能连接体。最重要的是在同一台MRI机器上进行统一的评估。另一方面，特别是在震颤患者，是进一步评估运动，作为一个潜在的混杂因素。此外，建立神经成像指标来评估它们与标准震颤评分之间的相关性也是值得关注的。一个主要的方面是在基线和1年随访时考虑相关的功能数据，以解释延迟的临床效果。主要预期结果是，在GK毁损Vim 之后，功能连接将发生怎样的变化。此外，特别令人感兴趣的是与临床效果的关系。转化的影响是相关的。这样的试验可以改善未来基于特定功能和/或结构连接的患者选择。