肿瘤治疗前沿动态20210508
肿瘤治疗前沿动态，此前曾不定期写过多篇小结，今再续写一篇。
详见：
肿瘤治疗前沿动态20200906抗癌药物研发 美欧前沿动态
01 PI3K靶点抑制剂的研制，争先恐后，成果不断
【FDA加速批准创新PI3K抑制剂 治疗淋巴瘤】
2021年2月6日，TG Therapeutics公司宣布，美国FDA已加速批准Ukoniq（umbralisib）上市，用于治疗既往接受过至少一种基于抗CD20疗法的复发/难治性边缘区淋巴瘤MZL患者，以及既往接受过至少三线全身治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤FL成人患者。
Ukoniq是首款获批的口服PI3Kδ和CK1ε抑制剂。
边缘区淋巴瘤是一组生长缓慢的B细胞非霍奇金淋巴瘤NHL。它是第三常见的B细胞NHL，约占所有NHL病例的8%。滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性淋巴瘤，约占所有NHL病例的20%。
这一批准，基于UNITY-NHL的开放标签2b期临床试验：
在边缘区淋巴瘤MZL患者中，Ukoniq达到49%的客观缓解率ORR，包括16%的完全缓解率CR，中位缓解持续时间DOR尚未达到。
在滤泡性淋巴瘤FL患者中，Ukoniq达到43%的ORR，中位DOR为11.1个月。
【疾病控制率超95%！璎黎药业PI3Kδ抑制剂2期注册临床结果公布】
璎黎药业宣布，其PI3Kδ抑制剂linperlisib（YY-20394）用于治疗复发/难治滤泡性淋巴瘤的2期注册临床试验初步完成。
试验数据表明，linperlisib取得了积极的结果：患者客观缓解率(ORR)达80%以上，疾病控制率(DCR)达95%以上。
【国内首个申报上市的PI3K抑制剂，获优先审评程序】
2021年4月7日，CDE官网显示，拜耳Copanlisib注射用冻干制剂，拟纳入优先审评程序。该产品上市申请于3月10日获CDE受理，是国内首个申报上市的PI3K抑制剂。
Copanlisib是一种通过静脉注射的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，对于在恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ两种亚型都具有抑制活性，可通过细胞凋亡和抑制恶性B细胞的增殖来诱导肿瘤细胞死亡。
【辉瑞与Celcuity达成合作 开发用于乳腺癌的PI3K/mTOR抑制剂】
2021年4月8日，细胞分析公司Celcuity宣布与辉瑞公司达成全球许可协议，辉瑞将gedatolisib（一种1b期pan-PI3K / mTOR抑制剂）专有权授予给Celcuity。
Gedatolisib正在临床开发中，用于治疗ER + / HER2-阴性的晚期或转移性乳腺癌患者。
雌激素受体阳性ER+/HER2-转移性肿瘤患者，通常接受内分泌治疗，如他莫昔芬，来曲唑或氟维司群。但是，大多数这种类型的转移性乳腺癌，迟早会对这些内分泌疗法产生耐药性。
如果将gedatolisib和CDK4/6抑制剂比如帕博西林palbociclib联合，再与现有内分泌疗法结合，就能阻断部分甚至全部的内分泌抗性途径。
根据转移性乳腺癌的既往治疗史，共有103名患者被纳入四个不同的组。gedatolisib联合palbociclib和一种内分泌治疗，相对于历史对照数据取得了优越的客观缓解率。Gedatolisib也普遍耐受性良好，大部分治疗相关不良事件TRAE为1级或2级。最常见的3级或4级病例是中性粒细胞计数减少和口腔炎。
华哥点评：
上面细胞通路图可知，PI3K/AKT通路在肿瘤成长中的重要作用，尤其是当抑癌基因PTEN失活突变时。
研究表明，PI3Kδ在支持细胞增殖和生存、细胞分化、细胞间运输和免疫中发挥重要作用，在正常和恶性B细胞中均有表达
CK1ε是致癌蛋白翻译的调节因子，与癌细胞（包括淋巴恶性肿瘤）的发生机制有关。
药企掀起PI3K抑制剂的开发竞赛，成果不断。给腺泡肉瘤及部分其它与该通路相关的肿瘤，带来新的治疗方案。
比如腺泡肉瘤，是TFE3与ASPL两基因发生错误融合（驱动突变），转录错误蛋白，并上调c-MET表达，在MET的再下游，同时激活mTOR信号通路，和PI3K/Akt信号通路。
数年前本号就说过：TFE3-ASPL抑制剂、MET抑制剂、mTRO抑制剂联合PI3K/AKT抑制剂，都是腺泡肉瘤的有效药物。
02 改良白介素，是PD1极佳的增敏剂，已经来到中国患者身边
【改良白介素2，bempeg，与PD1联合，在多种肿瘤中疗效喜人】
Nektar Therapeutics公司，改良白介素2，称bempeg aldesleukin，简称bempeg，是一种CD122导向的IL-2通路激动剂，目前正与BMS公司的O药联合，进行四项Ⅲ期临床试验。
这些研究包括转移性黑色素瘤、肾癌、肌层浸润性膀胱癌和术后黑色素瘤。增敏O药在膀胱癌方面的Ⅱ期试验，增敏K药在非小细胞肺癌方面的Ⅰ/Ⅱ期研究。
20例转移性黑色素瘤患者中，90%(18例）对bempeg-Opdivo联合治疗有反应的患者，靶病灶完全消失了。在这项研究中，77%的患者在两年后仍存活。
计划于2021年第四季度，首次发布转移性黑色素瘤数据，并计划于2023年正式发布。
转移性肾癌的数据将于2022年公布。
肌肉浸润性膀胱癌的数据，预计将于2023年发布。
【礼来公司的改良白介素2，IL-2R激动剂，在中国申报临床】
礼来IL-2R激动剂LY3471851注射液,，代号NKTR-358临床申请，正式获国家药监局受理。
IL-2生成障碍和调节性T细胞(Treg)功能障碍被认为与多种自身免疫性疾病的发生相关。虽然低剂量IL-2可刺激Treg细胞以获得临床益处，但较差的药代动力学导致患者需要每天服药，不良事件发生情况受剂量限制，并且Treg细胞的增加有限且短暂。
【改良白介素，国内药企也盯上，恒瑞的SHR-1916获批临床】
2020年12月23日，收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司创新药注射用SHR-1916开展晚期恶性肿瘤的临床试验。
两位海外肉瘤病友，在美参与了NKTR-214，效果奇好。它是恒瑞SHR-1916的母版，恒瑞的改良白介素，分子结构是另一种构造，道理相通而设计方案不同。
中国恒瑞的改良白介素2，SHR-1916，临床试验批准后，即将在医院展开试验。
SHR-1916，相当于美国NKTR-214的国产试验药，原理是一样的，PD1的强效增敏剂。
但是，美国的NKTR-214，一期二期的效果惊爆眼球，三期一盆冷水。原因暂时不明。
恒瑞的兰崎专家，北肿的郭军教授，负责该临床，全国招幕肿瘤患者50人，暂时不与PD1联合，是改良白介素2单用。
【嘉和生物STING激动剂GB492临床试验申请获受理】
嘉和的PD1单抗正在申请上市，为研制出高效增敏剂，旗下GB492（IMSA101）干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）激动剂，2021年4月份，获得CDE已经正式受理，以单药以及与重组抗PD-1/L1人源化单克隆抗体联合，在晚期难治性恶性肿瘤受试者中，进行安全性和有效性的I/IIa期临床试验申请。
华哥点评：
三年前，本号曾预言野生白介素2，因正负加油刹车作用，增敏PD1不佳，但改良后，去掉刹车只留下油门，将是PD1极佳的增敏剂。
三年过去了，美国的bempeg贪多贪广，多种肿瘤中展开试验，仍未完成。中国药企的改良白介素系列（不仅是白介素2），不甘落后，也开始进行临床试验。
03 PD1单抗联合CTLA4单抗，双单抗联合，来到了中国
【祐和医药宣布其CTLA4单抗联合君实PD1，I期临床取得突破性结果】
2021年3月4日，祐和医药宣布其CTLA4抗体（YH001）联合君实生物的PD1单抗，在澳洲I期临床研究剂量递增阶段，显示出了积极的抗肿瘤活性。
【君实的CTLA4单抗获批临床试验】
2021年4月7日，君实生物发布公告称，收到国家药监局核准签发的《受理通知书》，JS007注射液的临床试验申请获得受理。
JS007是君实生物自主研发的重组人源化抗CTLA-4单克隆抗体注射液，主要用于晚期恶性肿瘤的治疗。
【BMS宣布 O药与化疗或者与化疗+Y药联合，一线治疗晚期食管鳞癌成功】
2021年4月9日，BMS宣布，其PD1单抗的O药，与化疗或化疗+抗CTLA-4单抗Yervoy联用，作为一线疗法在治疗无法切除的晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者的3期临床试验中达到主要终点。
中期结果分析显示，Opdivo与化疗联用，与化疗相比，显著延长患者的总生存期。
【百济神州TIGIT单抗BGB-A1217注射液获批临床】
2021年4月9日，百济神州TIGIT单抗BGB-A1217注射液获批临床，适应症为晚期实体瘤。
BGB-A1217是百济神州研发的一种TIGIT单抗，该靶点抑制T细胞/NK细胞介导的肿瘤免疫激活，属于免疫检查点。
BGB-A1217的I期临床试验，2019年08月12日在澳大利亚启动，评估替雷利珠单抗联合BGB-A1217在晚期实体瘤患者中的初步安全性、耐受性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性。
值得注意的是，基因泰克、默沙东等海外公司也正在针对TIGIT单抗进行研究，但多处于I、II期临床试验阶段。
华哥点评：
检查点抑制剂的双单抗联用，PD1单抗，CTLA4单抗，Siglec15单抗，LAG3单抗，TIM3单抗。。。。。。，两两组合，比单用一种，有效率明显提高（但副作用风险会提高，需要参照临床试验数据）。
之前，曾经翻译和介绍美国Y+O+卡博替尼增敏的临床试验细节。
CTLA4单抗，可以特异性地与CTLA-4结合，有效阻断CTLA-4与其配体B7（CD80或CD86）的相互作用（一接通就免疫抑制，免疫系统不识别肿瘤细胞），从而活化T淋巴细胞，抑制肿瘤生长。
04 还有这些肿瘤治疗方面的进展和突破
【乐伐替尼+K药组合在日本提交首个申请，治疗晚期肾癌 】
卫材与默沙东合作，已在日本提交了一份申请，将口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima与抗PD-1疗法Keytruda联合用药，用于治疗晚期肾细胞癌患者。据悉，这是该组合疗法在日本的首次申请。
【礼来Erbitux新型给药方案获美国FDA批准】
2021年4月初，美国FDA批准了礼来靶向抗癌药Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）一种新的剂量方案：500mg/m2作为120分钟静脉输液、每2周一次，用于治疗K-Ras野生型、EGFR表达阳性的转移性结直肠癌mCRC和头颈部鳞状细胞癌SCCHN。
在Erbitux作为单药疗法或联合化疗用药时，除了先前已批准的每周一次剂量方案外，此次最新批准，将为临床医生和患者提供一种每2周一次剂量方案的选项。
Erbitux是全球首个靶向EGFR的单抗，截至目前，已在全球100多个国家批准上市。Erbitux于2004年在美国上市，该药已批准的适应症包括：
头颈癌：
（1）联合放疗，用于局部或区域性晚期SCCHN患者的初始治疗；
（2）联合铂方案和氟尿嘧啶，治疗复发性局部区域疾病或转移性SCCHN患者；（3）用于治疗接受铂方案后病情进展的复发性或转移性SCCHN患者。
结直肠癌：
用于治疗经FDA批准的检测产品证实为K-Ras野生型、EGFR表达阳性的转移性CRC患者，具体适应症为：
（1）联合FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸）用于一线治疗；
（2）联合伊立替康，用于治疗对伊立替康化疗难治的患者；
（3）作为一种单药疗法，用于接受含奥沙利铂方案或含伊立替康方案失败、并且对伊立替康不耐受的患者。
【基石药业RET抑制剂新适应症拟纳入优先审评】
2021年4月8日，基石药业RET抑制剂，普拉替尼胶囊 的新适应症申请，被纳入拟优先审评，拟定适应症为符合特定条件的RET突变型甲状腺髓样癌患者和RET融合阳性甲状腺癌患者。
【粪菌移植增敏PD1，中国开展临床试验，正在招募】
把对PD1单抗敏感的肿瘤患者（最好是同种肿瘤病理，效果更佳）的晨起大便，稀释过滤后，滤液给对PD1不敏感的患者进行灌肠，从而令被移植者，对PD1单抗敏感而起效。
粪菌移植，数年前已经介绍过，实战中也有数位肉瘤病友正在使用（口服胶囊被制止，改成了灌肠），或多或少看到了效果。但至今还没有发现，对PD1不敏感者，通过粪菌灌肠后，变成对PD1敏感，而肿瘤完全CR的案例（以交资料来核实为准，自述和他述，均不算数）。
详见: PD1增敏实战中的怪招 粪便移植
粪菌移植，增敏PD1，终于有中国医院临床试验招募了：
中国科学技术大学附属第一医院西区（安徽省肿瘤医院）肿瘤营养与代谢治疗科，联合江西善行生物科技有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司，
共同发起“粪菌移植联合卡瑞利珠单抗，治疗晚期非小细胞肺癌、食管鳞癌和原发性肝细胞癌患者的有效性和安全性的多中心临床研究”，针对因细菌感染使用抗菌素影响免疫检测点抑制剂治疗的肿瘤患者，评价粪菌移植联合卡瑞利珠单抗治疗的有效性和安全性。