最新临床试验结果：干细胞治疗早产儿支气管肺发育不良安全有效
本文首发自博雅干细胞
作者：福建医科大学 YANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
支气管肺发育不良(BPD)是一种慢性肺部疾病，发生在接受长时间呼吸机和氧疗的早产儿中，BPD是早产儿死亡和并发长期呼吸系统和神经系统疾病的主要原因。现有治疗手段效果不佳，因此，迫切需要新的治疗策略来改善这种严重顽固性疾病的预后。
研究发现，干细胞对这种疾病存在潜在的治疗效果。先前的临床试验已证明间充质干细胞移植治疗BPD的安全性和可行性。近日发表在《干细胞转化医学》上的更大规模的二期临床试验结果进一步验证了间质干细胞治疗BPD的安全性与疗效[1]。
这项二期临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照的形式，入组对象为23~28孕周的早产儿，这些早产儿均存在呼吸恶化，并且在出生后5~14天接受机械通气支持。试验组，患儿被分为23~24孕周和25~28孕周两组，随机分配(1：1)接受间充质干细胞(1×10^7细胞/kg，n=33)或安慰剂(n=33)治疗。
结果表明间充质干细胞（MSCs）能显著降低气管抽吸液中的炎性细胞因子，在23~24周龄组中，MSCs移植能显著改善重度BPD的次要结局，如肺出血，辅助呼吸支持时间，氧气使用，住院等。
实验研究也显示，将间充质干细胞移植到免疫功能良好的新生动物体内，可以减轻高氧性肺损伤，如肺泡形成受损、氧化应激、炎症反应、凋亡增加和纤维化等，这些都是导致早产儿支气管肺发育不良发生发展的重要原因。
1
抗氧化应激
越来越多的证据表明氧化应激与支气管肺发育不良的发生有关，未成熟肺的氧化应激是BPD发生的众所周知的危险因素[2]。研究发现，在支气管肺发育不良早期，间充质干细胞移植具有最佳的抗氧化效果[3]。
图片来自文献[3]
2
减轻炎症反应
BPD发生发展是复杂的、多因素的，炎症细胞在其中起到重要作用，增加了肺部损伤。如何减轻炎症反应成为BPD治疗的一大方向。研究发现，外源性注射间充质干细胞通过下调炎症反应和改善其纤维化效应，显著减轻了博莱霉素所致的肺损伤[4]。此外，移植细胞呈肺实质细胞表型。
间充质干细胞的抗炎作用在多种动物模型中也有报道，如肾脏缺血/再灌注损伤和急性心肌炎。在上述发表的二期临床试验中[1]，在间充质干细胞移植后第7天，试验组的炎性细胞因子，如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α和基质金属蛋白酶-9等的水平明显低于对照组。
图片来自文献[1]
3
抗肺间质纤维化
支气管肺发育不良(BPD)通常伴有肺间质纤维化。通过使小鼠暴露于高氧环境构建BPD模型，发现随着暴露时间增加，间质胶原沉积也增加，呈弥漫性分布[5]。
图片来自文献[5]
TGF-β1是一种重要的促纤维化细胞因子，可促进成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。而活化的肌成纤维细胞在肺纤维化过程中起重要作用。有报道称[6]，肺炎性细胞，如中性粒细胞和巨噬细胞，是早产儿肺内TGF-β1的来源。因此，间充质干细胞的抗纤维化作用可能是通过它们的抗炎作用来间接发生的。
4
小结
早产儿支气管肺发育不良死亡率极高，目前尚无有效治疗手段，干细胞近年来在该领域取得重大进展，其治疗机制也在逐步被揭示，目前认为间充质干细胞可以显著减轻高氧所致的肺损伤，如肺泡化减少和纤维化增加等。2018年就有报道干细胞保护和修复早产儿受损肺部获得了突破。澳大利亚莫纳什大学和莫纳什儿童医院利用人类胎盘干细胞，在疾病发作前，激活婴儿的肺部进行自我修复。随着研究的进展，干细胞治疗早产儿支气管肺发育不良的临床潜力将得到更加广泛的证实。
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参考文献：
[1] Ahn SY, Chang YS, Lee MH, Sung SI, Lee BS, Kim KS, Kim AR, Park WS. Stem cells for bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: A randomized controlled phase II trial. Stem Cells Transl Med. 2021 Apr 20.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33876883/
[2] Saugstad OD. Bronchopulmonary dysplasia-oxidative stress and antioxidants. Semin Neonatol. 2003 Feb;8(1):39-49.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12667829/
[3] Chang YS, Choi SJ, Ahn SY, Sung DK, Sung SI, Yoo HS, Oh WI, Park WS. Timing of umbilical cord blood derived mesenchymal stem cells transplantation determines therapeutic efficacy in the neonatal hyperoxic lung injury. PLoS One. 2013;8(1):e52419.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23349686/
[4] Ortiz LA, Gambelli F, McBride C, Gaupp D, Baddoo M, Kaminski N, Phinney DG. Mesenchymal stem cell engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8407-11.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12815096/
[5] Warner BB, Stuart LA, Papes RA, Wispé JR. Functional and pathological effects of prolonged hyperoxia in neonatal mice. Am J Physiol. 1998 Jul;275(1):L110-7.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9688942/
[6] Chang YS, Choi SJ, Sung DK, Kim SY, Oh W, Yang YS, Park WS. Intratracheal transplantation of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells dose-dependently attenuates hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats. Cell Transplant. 2011;20(11-12):1843-54.
Https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23167961/
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